Таким образом, рибосома создаёт нужные организму белки строго по рецепту, записанному в ДНК в виде последовательности нуклеотидов. А сами белки, в свою очередь, отвечают за разные признаки и свойства конкретного живого организма.
Получается серьезная аналогия с компьютерной программой. Допустим, целью и результатом работы какой-нибудь компьютерной программы является построение определенного изображения на компьютерном мониторе. Пусть это будет «прорисовка» какого-нибудь виртуального игрового персонажа. Например, какой-нибудь виртуальной девушки. Помимо прорисовки соответствующего виртуального объекта, будет неплохо, если компьютерная программа обеспечит еще и правильное «функционирование » этого изображения на компьютерном мониторе – запрограммирует соответствующие движения игрового персонажа, обеспечит целесообразное взаимодействие этой виртуальной девушки с окружающим её игровым миром. И тому подобное.
Точно так же, целью и результатом работы генетической программы, записанной в ДНК, является построение конкретного живого существа. И поддержание его существования. То есть, результатом работы генетической программы является не только построение тела живого существа (инфузории, дождевого червя или колибри), но еще и то, как это тело будет взаимодействовать с миром: избегать опасностей, искать источники пищи и т.п.
Таким образом, определенные аналогии между компьютерной и генетической программой очевидны.
Ну а отличием между этими программами (генетической и компьютерной), является, во-первых, природа носителей информации (там намагниченные жесткие диски, а здесь длинные органические молекулы). Во-вторых, генетическая программа отличается от нашей (даже самой современной) компьютерной программы - запредельной сложностью. Наши компьютерные программы пока еще примитивны в сравнении с генетическими программами, по которым строятся живые организмы. Генетические программы живых существ (отдельные их части нередко называют генными сетями ) насыщены генами-«включателями», «выключателями» и «переключателями», которые контролируют подотчетные им отдельные гены или целые генные каскады, а так же друг друга. В результате получается примерно вот что (Рис. 15):
Рисунок 15. Генная сеть, то есть комплекс генов, так или иначе взаимодействующих с геном FOXP2, одним из ключевых генов, ответственных за формирование речи (Konopka et al., 2009). Здесь показаны только те гены, которые активно реагируют на разные модификации гена FOXP2 (человеческий или шимпанзиный). Есть еще и другие гены, тоже связанные с геном FOXP2, но работающие с ним независимо от того, какой конкретный вариант гена FOXP2 перед ними.
Понятно, что разобраться в таких генетических программах очень непросто. Легче всего установить, что с чем взаимодействует. А вот для чего взаимодействует - здесь еще пока, как говорится, «черт ногу сломит» (С).
Так же запредельно сложны и сами живые существа (на организменном, тканевом, клеточном и молекулярном уровнях организации). Организация жизни на молекулярном уровне вообще представляет собой, по сути, чрезвычайно продвинутые нано-технологии. Даже в простейшей живой клетке успешно работают конвейерные линии из нано-машин и нано-механизмов, о которых мы пока можем лишь мечтать в смелых проектах. Например, знаменитый фермент АТФ-синтаза является самым маленьким роторным мотором в природе. Понятно, что сделаны все эти нано-машины из органики.
И самым замечательным свойством живых систем является их способность непрерывно и самостоятельно чинить самих себя (непрерывно самовоспроизводиться). Например, чтобы заменить мотор у вашей машины, Вы должны, во-первых, поставить вашу машину в гараж и выключить. И потом Вы будете заменять ей мотор (а не она сама). А вот воробей летит себе по своим делам, но прямо в это время в его сердце «отработанные» белки сердечной мышцы постепенно заменяются на новые. То есть, сердечная мышца сама себя всё время отстраивает и обновляет прямо в ходе работы. И таким образом непрерывно самовоспроизводится не только сердечная мышца, но и вообще всё тело воробья.
Однако вернемся к ДНК. Другими аналогиями ДНК могут являться: чертеж, рецепт или книга. Но аналогия с компьютерной программой, всё-таки, ближе всего к сути дела. Итак (еще раз) имеется определенная генетическая программа, согласно которой строится (и существует) тот или иной организм. Эта программа записана на специальном носителе - длинных органических молекулах ДНК с помощью специального языка (генетического кода).
Эту программу можно разбить на некоторые отрезки, участки молекулы ДНК, которые ответственны за тот или иной конкретный признак организма. И эти отрезки, отвечающие за конкретные признаки, называются генами. А вся совокупность имеющихся генов (то есть вся генетическая программа отдельного организма в целом) называется генотипом . В качестве аналогии с компьютерными технологиями, отдельные гены можно уподобить отдельным программным функциям в общей компьютерной программе.
И вот теперь представьте. Допустим, я изучаю несколько генов уже упомянутой выше Николь Кидман, и несколько аналогичных генов кролика. И вижу, что в целом, эти гены похожи друг на друга. То есть, общая последовательность нуклеотидов сходна и у Николь Кидман, и у кролика на целом ряде отрезков ДНК. Но я вижу и серьезные отличия. Многие нуклеотиды заменены на другие. В результате, на выходе должен получаться несколько другой белок (с другой последовательностью аминокислот).
Изобразим это наглядно. Допустим, первая строчка – нуклеотидная последовательность одного из генов Николь Кидман, а вторая строчка – нуклеотидная последовательность такого же гена кролика (я выделил жирным шрифтом отличающиеся участки):
АГТЦЦЦЦЦГГТААТГАЦАТЦАТАТГТГГГГГТАГАЦАТГТЦЦЦЦГТАААГТЦЦГТАГ
АГАААА ЦЦТТ ТААТГТТТТТ АТАГ ГТГЦЦ ГГТАГАТ АТГГАА ЦЦА ТАААГТЦЦГТТТ
При этом мы еще не конца понимаем, есть ли в этих (зафиксированных) различиях какой-то биологический смысл, и если есть, то какой именно? Ведь мы пока научились только читать генетические «тексты». А вот до понимания этих текстов нам пока еще далеко. То есть, важны ли эти различия для того, чтобы в первом случае получилась (и успешно функционировала) именно Николь Кидман, а во втором – именно кролик? Или эти различия не важны?
Хотя приблизительные методики для определения таких вещей уже есть. Например, для того, чтобы сделать вывод, важны ли установленные различия, или нет, сравнивается доля так называемых синонимичных замен по отношению к не синонимичным.
Синонимичные замены – это такие замены нуклеотидов, которые вообще не приводят к замене аминокислоты в белке. Это получается за счет вырожденности генетического кода. Посмотрите на таблицу генетического кода выше (Рис. 14). Вы увидите, что, например, аминокислоту пролин может кодировать сразу четыре разных кодона: ЦЦУ, ЦЦЦ, ЦЦА, ЦЦГ. По сути, аминокислота пролин кодируется только двумя первыми нуклеотидами «ЦЦ». А вот какой там будет третий нуклеотид – уже не важно. Каким бы этот третий нуклеотид ни был, всё равно рибосома на выходе выдаст именно аминокислоту пролин, если прочитает в двух первых «буквах» этого кодона «ЦЦ».
Поэтому если мы увидим, например, в гене Николь Кидман в определенном месте ЦЦЦ, а у кролика в этом же месте мы увидим ЦЦУ, то это значит, что конечные продукты (белки) Николь Кидман и кролика – не будут различаться по этой аминокислоте. Такая замена нуклеотидов называется – синонимичной.
В результате может получиться даже вот что. Допустим, и у Николь Кидман, и у кролика имеется похожий белок, состоящий из 100 аминокислот (соединенных между собой в строго определенной последовательности). Поскольку каждая из этих аминокислот кодируется с помощью кодона из 3 нуклеотидов, то получается, что для записи «рецепта» этого белка в ДНК необходимо задействовать 300 нуклеотидов. И допустим, примерно треть из этих нуклеотидов у Николь Кидман и у кролика – различаются. То есть, различия, казалось бы, большие (100 из 300 нуклеотидов). Но если это будут только синонимичные замены, то получится, что у Николь Кидман и кролика обсуждаемые белки будут вообще идентичны по своим аминокислотным последовательностям. То есть, будут совпадать на 100% .
Какие выводы можно отсюда сделать? Во-первых, отсюда можно предположить, что данный белок – чрезвычайно важен для обоих организмов. Причем важна даже каждая аминокислота. То есть, каждая аминокислота должна в этом белке находиться именно там, где она и находится. Иначе белок сразу же потеряет свою работоспособность.
Поэтому такие случайные мутации , которые приводили к замене той или иной аминокислоты – гарантированно приводили к гибели мутантной особи. И поэтому ни одна из таких мутаций не смогла закрепиться в данном белке.
А смогли закрепиться только такие мутации, которые вообще не изменяли аминокислотный состав данного белка. В результате, смогли закрепиться только те самые синонимичные замены, о которых мы только что говорили. Таким образом, когда мы наблюдаем именно описанную картину – идентичность аминокислотного состава белка, при наличии только синонимичных замен, мы можем сделать следующие выводы:
1). Первичное строение данного белка вообще нельзя изменить (чтобы не нарушить его функцию). На «языке» теории эволюции в таком случае говорится, что данный ген находится под очень мощным давлением стабилизирующего отбора .
2). Число синонимичных замен может указывать на время существования (линии предков) данных существ. Если синонимичных замен – много, то значит, данная линия организмов существует на Земле уже долгое время. Ведь точечные мутации – это достаточно редкое событие. И если значительная часть синонимичных замен уже успела случиться, то значит, прошло уже достаточно большое время (с некоего момента X). Если же число даже синонимичных замен – невысоко, то, следовательно, линия предков этих существ тоже имеет скромную историю (по длительности).
Но чаще всего наблюдаются другие варианты различий в генах и белках.
Допустим, мы видим, что обсуждаемый белок, состоящий из 100 аминокислот (соответственно, записанный в ДНК на 300 нуклеотидах), различается у Николь и кролика в 30 местах (по 30 нуклеотидам). Причем имеют место 50% синонимичных замен, и еще 50% не синонимичных замен (так называемые значимые замены). То есть, 15 нуклеотидов не приводят к замене аминокислоты в белке, но другие 15 нуклеотидов заставляют рибосому встроить в белок уже другую аминокислоту.
Что можно предположить в этом случае?
Во-первых, мы можем предположить (в рамках теории эволюции), что прошло еще не слишком много времени после расхождения линии предков, которые в конечном итоге привели к Николь Кидман, от линии предков, которая привела к кроликам. Потому что за это время успела накопиться только небольшая часть синонимичных замен (из всех возможных).
Во-вторых, мы можем сделать вывод, что и сам этот белок – достаточно «демократичен» (терпим) к собственному аминокислотному составу. То есть, аминокислотный состав данного белка вполне может измениться (например, на озвученные 15 аминокислот), но, тем не менее, этот белок всё равно останется способным выполнять свою работу. А раз так, тогда и эти (значимые) мутации тоже являются биологически нейтральными . И тоже могли накопиться за это время чисто случайным образом.
Или мы можем высказать, наоборот, противоположную гипотезу. Мы можем предположить, что эти белки у Николь Кидман и кролика различаются отнюдь не случайно , а как раз потому, что они и должны различаться. То есть, эти белки должны работать по-разному, чтобы Николь Кидман была именно Николью, а кролик – оставался кроликом.
Чтобы определить, какое из двух последних предположений более верно, нужны дополнительные исследования. Например, изучение специфики работы конкретно этого белка у кролика и у Николь.
И наконец, третий случай. Допустим, у нас всё тот же белок, состоящий из 100 аминокислот. Но мы видим, что только 10 нуклеотидных различий в соответствующем гене (кодирующем этот белок) – имеют синонимичный характер (не приводят к замене аминокислоты), а вот другие 40 отличий в нуклеотидном составе – являются не синонимичными. То есть, мы видим резкое преобладание значимых замен над синонимичными. Какой вывод можно сделать из такого расклада?
В данном случае становится ясно, что исследуемые белки у Николь и у кролика работают, действительно, по-разному. Может быть даже, вообще выполняют разные функции. И эти белки и должны работать по-разному. То есть, становится понятно, что этот конкретный белок как раз и относится к тем признакам и свойствам, которые (в том числе) делают из Николь Кидман именно Николь, а из кролика – именно кролика.
На случайность мы здесь можем списать сравнительно небольшое число всех отличий, пропорциональное числу синонимичных замен. А вот оставшуюся часть различий, найденных между этими генами, на случайность уже списать нельзя . Ведь не синонимичных замен в данном случае намного больше, чем синонимичных. Отсюда следует вывод, что ген подвергся не случайным изменениям, а направленной модификации под действием определенной силы .
И вот на роль этой силы, модифицирующей гены в тех или иных направлениях, в современной биологии по умолчанию (без каких-либо особенных доказательств) назначается именно естественный отбор .
То есть, если обнаруживаются серьезные различия между генами разных организмов, и если эти различия подпадают под только что описанный нами случай (преобладание значимых замен над синонимичными), то делается вывод, что это исключительно результат естественного отбора . И ничего другого.
Вот наш очередной биолог-популяризатор и пишет соответствующую фразу (Наймарк, 2014):
…Выяснилось, что гены, которые экспрессируются больше у рабочей касты, прошли сильный положительный отбор …
Чувствуется, что данный автор настолько привык к мысли, будто изменять гены может только естественный отбор и ничего больше, что даже не замечает, как озвучивает совершенно недоказанные вещи. На самом деле, установленным фактом здесь является только то, что обсуждаемые гены – различаются (определенным образом). А рассуждения про «положительный естественный отбор» - это просто домыслы, сделанные чуть ли не автоматически в рамках принятой (сегодня) теории эволюции.
Давайте попробуем посмотреть, как бы всё это выглядело в компьютерной области. Допустим, какой-нибудь «сумасшедший биолог» сел за пустующее рабочее кресло рядом с чужим включенным компьютером, и решил исследовать на предмет сходства и различия не генетические программы разных живых существ, а загадочный набор символов, которые он увидел записанными на мониторе этого компьютера. Загадочные символы, которые привлекли внимание биолога, были записаны в текстовом редакторе в виде двух похожих строчек:
753.11F.FF7.F1W.FF1.1HQ.1HU.811.WAC.2G8.2G6.555
Напоминаем, что наш «сумасшедший биолог» до этого привык работать вот с такими генетическими текстами, например, у двух разных видов синиц (Рис. 16):
Рисунок 16: Изображены представители двух видов синиц (слева большая синица, справа лазоревка). Показан (воображаемый) участок ДНК этих двух видов - последовательность нуклеотидов, которая с одной стороны, весьма схожа у этих видов, но в то же время несколько различается (отличающиеся нуклеотиды выделены красным цветом).
Биолог привык выискивать в таких строчках черты сходства и различия. И обнаруженное сходство списывать или на «общего предка» (этих двух синиц), или на «стабилизирующий отбор» . А обнаруженные различия – либо на результат «положительного отбора» , либо на «нейтральные мутации» , которые успели накопиться у этих двух видов синиц со времени их расхождения от общего эволюционного предка.
А на экране компьютерного монитора наш биолог видит несколько другие строчки:
753.11F.FF7.F13.FF1.1BQ.1H1.811.WA8.2G9.2G6.555
753.11F.FF7.F1W .FF1.1H Q.1HU .811.WAC .2G8 .2G6.555
Биолог замечает, что значительная часть этих двух строчек идентична друг другу. Естественно, наш биолог cделает вывод, что это получилось благодаря общему происхождению этих двух кусков текста (от некоего общего предка ). Ну а найденные различия (выделены жирным шрифтом) между этими двумя строчками наш биолог, наверное, спишет на то, что один из этих участков «прошёл сильный положительный отбор» (в ходе борьбы за существование). Биолог подсчитает, что число точечных замен во второй строчке по сравнению с первой составляет 5 из 36. То есть, имеет место примерно 14% замен. Следовательно, данные строчки гомологичны друг другу на 86% .
И всё будет очень здорово, пока на своё рабочее место не вернется хозяин этого компьютера, и не выгонит из-за стола нашего сумасшедшего биолога.
При этом хозяин компьютера объяснит биологу, что в этих строчках, на самом деле, закодированы черты лиц двух виртуальных девушек, которые были созданы (хозяином компьютера) в качестве двух разных героинь известной компьютерной игры Mass Effect 3 .
Хозяин компьютера объяснит, что в этой игре при создании лица компьютерного персонажа используется специальный набор символов, с помощью которого кодируются разные черты (признаки) лица. Поэтому любое созданное лицо в этой игре можно просто записать в виде закодированной строки символов. И если это лицо понравится, то можно потом использовать этот код в любое время, при создании новых персонажей. Конкретно, те лица, которые соответствуют двум написанным выше кодовым строчкам, в этой игре выглядят вот так (Рис. 17):
Под редакцией Кнунянца И.Л. - М.: Издательство иностранной литературы, 1963. - 397 c.
Скачать
(прямая ссылка):
uoc1.djv Предыдущая 1 .. 66 > .. >> Следующая
Лиз. Лиз. Apr. Apr. Про. Вал. Лиз. Вал " "
15 16 17 18 19 20 Й" A " " "¦
" - Н.Лиз. Apr.
Н. Apr. Про. Вал. Лиз. ОН ¦ Н. Лиз. Apr. Apr. ОН
Таким образом, тйдролизат не содержал пептидов с л из ил-лизильной связью, а также пептидов с N-концевым аргинил-аргинильным остатком, но пептид с С-концевой аргиниларги-нильной группой был найден. Присутствия пептида Н.Про. ВалЛиз.ОН не было установлено, хотя выделение пептида Н.Лиз.Арг.Арг.ОН свидетельствует о разрыве связи -Apr.
Про-. Условия гидролиза кортикотропина овцы "(рН9,3, 38е, їв
6 час) отличались от условий, в которых гидролизовался кортикотропин свиньи (pH 7,8-9,0, 25°, 4 час), но это обстоятельство не может объяснить совершенно иного хода гидролиза, гормона трипсином. Возможно, что причиной этого являются реакции транспептидирования , как и в случае полилизина (см. стр. 181-183).
Меланофоростимулирующие гормоны. Кортикотропин по-.мимо кортикотропной активности обладает также меланофо-ростимулйрующей активностью, равной примерно Vioo активности чистого меланофоростимулирующего гормона (МСГ), выделенного из гипофиза свиньи . Гипофиз ісвиньи содержит два активных. меланофоростимулирующих
гормона. Основной компонент гормона (а-МСГ) и второй компонент (?-МСГ) были выделены в
R. Сер. Тир. Сер. Мет. Глу. Гис. Фе. Apr. Три. Гли. Лиз. Про. Вал. NH2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Il 12 13
Связи, расщепляемые
трипсином I . " "
химотрипсином
Связи, расщепляемые
первую очередь
P н с. 7. Порядок расположения аминокислот в а-МСГ и связи в нем, гидролизуемые трипсином и химотрипсином.
чистом виде. Последовательность аминокислот в а-МСГ и р-МСГ [І20, 142] была определена на очень небольших количествах вещества.
Н. Асп. Глу. Глн. Про. Тир. Лиз. Мет. Глу. Гнс. Фе. Apr -
1 23456 7 8 9 10 11
Связи, расщепляемые
трипсином химотрипсином
Связи расщепляемые
трипсином химотрипсином
¦ Три. Гли. Сер. Про. Про. Лиз. Асп. ОН
12 13 14 15 16 17 is
T Связи, расщепляемые f Прочие расщепляемые в первую очередь
Рис. 8. Порядок расположения аминокислот в?-МСГ и связи в нем, гидролизуемые трипсином и химотрипсином.
а-МСГ (рис. 7) имеет тот же порядок расположения первых тринадцати аминокислот N-концевого участка цепи, что и кортикотропин, но его а-аминогруппа содержит неизвестный
Селективное расщепление белков
заместитель. Кроме того, а-МОГ имеет С-концевую амидную группу. ?-МСГ (рис. 8) характеризуется такой же последовательностью аминокислот в положениях 7-13, как а-МСГ и кортикотропин в положениях 4-10, но имеет другую последовательность расположения аминокислот на N- и С-конце-вых участках цепи.
Гидролиз а-МСГ под действием трипсина дал только два осколка , соответствующих разрыву связи -Apr.Три-.
Как и в случае кортикотропина, связь -Лиз.Про- оказалась
устойчивой.
Из?-МСГ под действием трипсина образовалось три осколка , при этом связь -Лиз.Асп.ОН оказалась устойчивой. Выход всех пептидных осколков превышал 80%. Поскольку в инсулине С-концевая связь -Лиз.Ала.ОН разрывалась трипсином, устойчивость связи -Лиз.Асп.ОН в?-МСГ, по-видимому, обусловлена комбинированным эффектом а- и f-карбоксильных групп аспарагиновой кислоты, так как в обоих случаях перед указанными С-концевыми группами находится пролильный остаток. Установлено , что ли-зиновая связь устойчива в Н.Тир.Лиз.Глу.ОН, но не в Н.Тир.Лиз.Глу.Тир.ОН. В рибонуклеазе (рис. 4) связи -Арг.Глу- и -Лиз.Асп- легко разрывались.
Гипертенсии. При действии реннина на белок сыворотки крови образуется несколько веществ, повышающих кровяное давление . Порядок расположения аминокислот
Н. Асп. Apr. Вал. Тир. Вал. Гнс. Про. Фе. Гис. Лей. ОН
Связи, расщепляемые
трипсином I
химотрипсином I I
Рис. 9. Порядок расположения аминокислот в гнпертенсине и связи в нем, гидролизуемые трипсином н химотрипсином.
в основном компоненте, получаемом из сыворотки крови быка, - гнпертенсине I, который является декапептидом , Показан на рис. 9.
Аналогичная последовательность аминокислот, но с изо-лейцином вместо валина, была установлена для декапвптида,
Реагенты, расщепляющие связи в полипептидной цепи
выделенного из сыворотки крови лошади . Этот декапеп-тид под действием присутствующего в плазме крови фермента отщепляет гистидиниллейцин от С-концевого участка и превращается в октапептид гипертенсин II.
Трипсин, как этого следовало ожидать на основании данных о его специфичности действия, разрывает в молекуле связь - Арг.Вал- .
Другие белки. При изучении последовательности расположения аминокислот в других белках с помощью гидролиза трипсином получены результаты, которые согласуются с имеющимися данными о специфичности действия трипсина. Однако в тех случаях, когда точное расположение аминокислот в исследуемом веществе неизвестно, влияние последовательности аминокислот на гидролиз данного белкового соединения трипсином оценить не удается.
Данные о механизме действия АКТГ на синтез стероидных гормоновсвидетельствуют о существенной роли аденилатциклазной системы. Предполагают, что АКТГ вступает во взаимодействие со специфическимирецепторами на внешней поверхности клеточной мембраны (рецепторыпредставлены белками в комплексе с другими молекулами, в частностис сиаловой кислотой). Сигнал затем передается на фермент аденилатциклазу, расположенную на внутренней поверхности клеточной мембраны, которая катализирует распад АТФ и образование цАМФ. Последний активируетпротеинкиназу, которая в свою очередь с участием АТФ осуществляетфосфорилирование холинэстеразы, превращающей эфиры холестерина всвободный холестерин, который поступает в митохондрии надпочечников,где содержатся все ферменты, катализирующие превращение холестеринав кортикостероиды.Соматотропный гормон (СТГ, гормон роста,соматотропин)синтезируется в ацидофильных клетках передней доли гипофиза;концентрация его в гипофизе составляет 5–15 мг на 1 г ткани. СТГ человека состоит из 191 аминокислотыи содержит две дисульфидные связи; N- и С-концевые аминокислотыпредставлены фенилаланином.СТГ обладает широким спектром биологического действия. Он влияетна все клетки организма, определяя интенсивность обмена углеводов, белков, липидов и минеральных веществ. Он усиливает биосинтез белка, ДНК,РНК и гликогена и в то же время способствует мобилизации жиров из депои распаду высших жирных кислот и глюкозы в тканях. Помимо активациипроцессов ассимиляции, сопровождающихся увеличением размеров тела,ростом скелета, СТГ координирует и регулирует скорость протеканияобменных процессов. Многие биологические эффекты этого гормона осуществляются черезособый белковый фактор, образующийся в печени под влиянием гормона – соматомедин. По своей природе он оказалсяпептидом с мол. массой 8000. Тиреотропный гормон (ТТГ, тиротропин) является сложным гликопротеином и содержит, кроме того, по две α- и β-субъединицы,которые в отдельности биологической активностью не обладают: мол. масса его около 30000.Тиротропин контролирует развитие и функцию щитовидной железыи регулирует биосинтез и секрецию в кровь тиреоидных гормонов. Полностью расшифрована первичная структура α- и β-субъединиц тиротропина: α-субъединица, содержащая 96 аминокислотныхостатков; β-субъединица тиротропина человека, содержащая 112 аминокислотных остатков,К гонадотропным гормонам(гонадотропины) относятся фолликулостимулирующий гормон (ФСГ,фоллитропин) и лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин). Оба гормона синтезируютсяв передней доле гипофиза и являются сложнымибелками – гликопротеинами с мол. массой 25000. Они регулируют стероидо- и гаметогенез в половых железах. Фоллитропин вызывает созревание фолликулов в яичниках у самок и сперматогенез – у самцов. Лютропину самок стимулирует секрецию эстрогенов и прогестерона, как и разрывфолликулов с образованием желтого тела, а у самцов – секрецию тестостерона и развитие интерстициальной ткани. Биосинтез гонадотропинов,как было отмечено, регулируется гипоталамическим гормоном гонадолиберином.Лютропин состоит из двух α- и β-субъединиц: α-субъединица гормона содержит из 89 аминокислотных остатков с N-конца и отличается природой 22 аминокислот.
29. Гормоны задней доли гипофиза: вазопрессин, окситоцин. Химическая природа. Механизм их действия, биологический эффект. Нарушения функций организма, связанные с недостатком выработки этих гормонов.
Гормоны вазопрессин и окситоцин синтезируются рибосомальным путем. Оба гормонапредставляют собой нонапептиды следующего строения: Вазопрессин отличается от окситоцина двумя аминокислотами: он содержит в положении 3 от N-конца фенилаланин вместо изолейцинаи в положении 8 – аргинин вместо лейцина. Основной биологический эффект окситоцина у млекопитающих связан со стимуляцией сокращения гладких мышц матки при родах и мышечных волокон вокруг альвеол молочных желез, что вызывает секрецию молока. Вазопрессин стимулирует сокращение гладких мышечных волокон сосудов, оказывая сильное вазопрессорное действие, однако основная роль его в организме сводится к регуляции водного обмена, откуда его второе название антидиуретического гормона. В небольших концентрациях (0,2 нг на 1 кг массы тела) вазопрессин оказывает мощное антидиуретическое действие – стимулирует обратный ток воды через мембраны почечных канальцев. В норме он контролирует осмотическое давление плазмы крови и водный баланс организма человека. При патологии, в частности атрофии задней доли гипофиза, развивается несахарный диабет – заболевание, характеризующееся выделением чрезвычайно больших количеств жидкости с мочой. При этом нарушен обратный процесс всасывания воды в канальцах почек.
Окситоцин
Вазопрессин
30. Гормоны щитовидной железы: трийодтиронин и тироксин. Химическая природа, биосинтез. Механизм действия гормонов на молекулярном уровне, биологический эффект. Изменение обмена вещества при гипертиреозе. Механизм возникновения эндемического зоба и его предупреждение.
Тироксин и трийодтиронин – основные гормоны фолликулярной части щитовидной железы. Помимо этих гормонов (биосинтез и функции которых будут рассмотрены ниже), в особых клетках – так называемых парафолликулярных клетках, или С-клетках щитовидной железы, синтезируется гормон пептидной природы, обеспечивающий постоянную концентрацию кальция в крови. Он получил название ≪кальцитонин ≫. Биологическое действие кальцитонина прямо противоположно эффекту паратгормона: он вызывает подавление в костной ткани резорбтивных процессов и соответственно гипокальциемию и гипофосфатемию. Из L-тиронина легко синтезируется гормон щитовидной железы тироксин, содержащий в 4 положениях кольцевой структуры йод Биологическое действие гормонов щитовидной железы распространяется на множество физиологических функций организма. В частности, гормоны регулируют скорость основного обмена, рост и дифференцировку тканей, обмен белков, углеводов и липидов, водно-электролитный обмен, деятельность ЦНС, пищеварительного тракта, гемопоэз, функцию сердечнососудистой системы, потребность в витаминах, сопротивляемость организма инфекциям и др. Гипофункция щитовидной железы в раннем детском возрасте приводит к развитию болезни, известной в литературе как кретинизм . Помимо остановки роста, специфических изменений кожи, волос, мышц, резкогоснижения скорости процессов обмена, при кретинизме отмечаются глубокие нарушения психики; специфическое гормональное лечение в этом случае не дает положительных результатов. Повышенная функция щитовидной железы (гиперфункция) вызывает развитие гипертиреоза
L-тироксин L-3,5,3"-трийодтиронин
31. Гормоны коры надпочечников: глюкокортикоиды, минералокортикоиды. Химическая природа. Механизм действия на молекулярном уровне. Их роль в регуляции углеводного, минерального, липидного и белкового обмена.
В зависимости от характера биологического эффекта гормоны коркового вещества надпочечников условно делят на глюкокортикоиды (кортикостероиды, оказывающие влияние на обмен углеводов, белков, жиров и нуклеиновых кислот) и минералокортикоиды (кортикостероиды,оказывающие преимущественное влияние на обмен солей и воды). К первым относятся кортикостерон, кортизон, гидрокортизон (кортизол), 11-дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон, ко вторым – дезоксикортикостерон и альдостерон. В основе их структуры, так же как и в основе строения холестерина, эргостерина, желчных кислот, витаминов группы D, половых гормонов и ряда других веществ, лежит конденсированная кольцевая система циклопентанпергидрофенантрена. Глюкокортикоиды оказывают разностороннее влияние на обмен веществ в разных тканях. В мышечной, лимфатической, соединительной и жировойтканях глюкокортикоиды, проявляя катаболическое действие, вызывают снижение проницаемости клеточных мембран и соответственно торможение поглощения глюкозы и аминокислот; в то же время в печени они оказывают противоположное действие. Конечным итогом воздействия глюкокортикоидов является развитие гипергликемии, обусловленной главным образом глюконеогенезом. Минералокортикоиды (дезоксикортикостерон и альдостерон) регулируют главным образом обмен натрия, калия, хлора и воды; они способствуют удержанию ионов натрия и хлора в организме и выведению с мочой ионов калия. По-видимому, происходит обратное всасывание ионов натрия и хлора в канальцах почек в обмен на выведение других продуктов обмена,
кортизол
32. Паратгормон и кальцитонин. Химическая природа. Механизм действия на молекулярном уровне. Влияние на обмен кальция, гиперкальциемия и гипокальциемия.
К гормонам белковой природы относится также паратиреоидный гормон (паратгормон). Они синтезируются паращитовидными железами. Молекула паратгормона быка содержит 84аминокислотных остатка и состоит из одной полипептидной цепи. Выяснено, что паратгормон участвует в регуляции концентрации катионов кальция и связанных с ними анионов фосфорной кислоты в крови. Биологически активной формой считается ионизированный кальций, концентрация его колеблется в пределах 1,1–1,3 ммоль/л. Ионы кальция оказались эссенциальными факторами, не заменимыми другими катионами для ряда жизненно важных физиологических процессов: мышечное сокращение, нервно-мышечное возбуждение, свертывание крови, проницаемость клеточных мембран, активность ряда ферментов и т.д. Поэтому любые изменения этих процессов, обусловленные длительным недостатком кальция в пище или нарушением его всасывания в кишечнике, приводят к усилению синтеза паратгормона, который способствует вымыванию солей кальция (в виде цитратов и фосфатов) из костной ткани и соответственно к деструкции минеральных и органических компонентов костей. Другой орган-мишень паратгормона – это почка. Паратгормон уменьшает реабсорбцию фосфата в дистальных канальцах почки и повышает канальцевую реабсорбцию кальция.В особых клетках – так называемых парафолликулярных клетках, или С-клетках щитовидной железы, синтезируется гормон пептидной природы, обеспечивающий постоянную концентрацию кальция в крови - кальцитонин. Формула:
Кальцитонин содержит дисульфидный мостик (между 1-м и 7-маминокислотными остатками) и характеризуется N-концевым цистеиноми С-концевым пролинамидом. Биологическоедействие кальцитонина прямо противоположно эффекту паратгормона: онвызывает подавление в костной ткани резорбтивных процессов и соответственно гипокальциемию и гипофосфатемию. Таким образом, постоянствоуровня кальция в крови человека и животных обеспечивается главнымобразом паратгормоном, кальцитриолом и кальцитонином, т.е. гормонамикак щитовидной и паращитовидных желез, так и гормоном – производнымвитамина D3. Это следует учитывать при хирургических лечебных манипуляциях на данных железах.
33. Гормоны мозгового слоя надпочечников – катехоламины: адреналин и норадреналин. Химическая природа и биосинтез. Механизм действия гормонов на молекулярном уровне, их роль в регуляции обмена углеводов, жиров и аминокислот. Нарушения обмена при заболеваниях надпочечников.
Эти гормоны по строению напоминают аминокислоту тирозин, от которого они отличаются наличием дополнительных ОН-групп в кольце и у β-углеродного атома боковой цепи и отсутствием карбоксильной группы.
Адреналин Норадреналин Изопропиладреналин
В мозговом веществе надпочечников человека массой 10 г содержится около 5 мг адреналина и 0,5 мг норадреналина. Содержание их в крови составляет соответственно 1,9 и 5,2 нмоль/л. В плазме крови оба гормона присутствуют как в свободном, так и в связанном, в частности, с альбуминами состоянии. Небольшие количества обоих гормонов откладываются в виде соли с АТФ в нервных окончаниях, освобождаясь в ответ на ихраздражение. Кроме того, все они оказывают мощное сосудосуживающее действие, вызывая повышение артериальногодавления, и в этом отношении действие их сходно с действием симпатической нервной системы. Известно мощное регулирующее влияние этихгормонов на обмен углеводов в организме. Так, в частности, адреналинвызывает резкое повышение уровня глюкозы в крови, что обусловленоускорением распада гликогена в печени под действием фермента фосфорилазы. Гипергликемическйй эффект норадреналина значительно ниже – примерно 5% от действия адреналина. Параллельно отмечаются накопление гексозофосфатов в тканях, в частности в мышцах, уменьшение концентрации неорганического фосфата и повышение уровня ненасыщенных жирных кислот в плазме крови. Имеются данные о торможении окисления глюкозы в тканях под влиянием адреналина. Это действие некоторые авторы связывают с уменьшением скорости проникновения (транспорта) глюкозы внутрь клетки. Известно, что и адреналин, и норадреналин быстро разрушаются в организме; с мочой выделяются неактивные продукты их обмена, главным образом в виде 3-метокси-4-оксиминдальной кислоты, оксоадренохрома, метоксинорадреналина и метоксиадреналина. Эти метаболиты содержатся в моче преимущественно в связанной с глюкуроновой кислотой форме. Ферменты, катализирующие указанные превращения катехоламинов, выделены из многих тканей и достаточно хорошо изучены, в частности моноаминоксидаза (МАО), определяющая скорость биосинтеза и распада катехоламинов, и катехолметилтрансфераза, катализирующая главный путь превращения адреналина, т.е. о- метилирование за счет S-аденозилметионина. Приводим структуру двух конечных продуктов распада
34. Глюкагон и инсулин. Химическая природа, биосинтез инсулина. Механизм действия этих гормонов на молекулярном уровне. Их роль в регуляции обмена углеводов, жиров, аминокислот. Биохимические нарушения при сахарном диабете.
Инсулин, получивший свое название от наименования панкреатических островков. Молекула инсулина, содержащая 51 аминокислотный остаток, состоит из двух полипептидных цепей, соединенных между собой в двух точках дисульфидными мостиками. В физиологической регуляции синтеза инсулина доминирующую роль играет концентрация глюкозы в крови. Так, повышение содержания глюкозы в крови вызывает увеличение секреции инсулина в панкреатических островках, а снижение ее содержания, наоборот,– замедление секреции инсулина. Этот феномен контроля по типу обратной связи рассматривается как один из важнейших механизмов регуляции содержания глюкозы в крови. При недостаточной секреции инсулина развивается специфическое заболевание – сахарный диабет. Физиологические эффекты инсулина:Инсулин - единственный гормон, снижающий содержание глюкозы в крови, это реализуется через:
§ усиление поглощения клетками глюкозы и других веществ;
§ активацию ключевых ферментов гликолиза;
§ увеличение интенсивности синтеза гликогена - инсулин форсирует запасание глюкозы клетками печени и мышц путём полимеризации её в гликоген;
§ уменьшение интенсивности глюконеогенеза - снижается образование в печени глюкозы из различных веществ
Анаболические эффекты
§ усиливает поглощение клетками аминокислот (особенно лейцина и валина);
§ усиливает транспорт в клетку ионов калия, а также магния и фосфата;
§ усиливает репликацию ДНК и биосинтез белка;
§ усиливает синтез жирных кислот и последующую их этерификацию - в жировой ткани и в печени инсулин способствует превращению глюкозы в триглицериды; при недостатке инсулина происходит обратное - мобилизация жиров.
Антикатаболические эффекты
§ подавляет гидролиз белков - уменьшает деградацию белков;
§ уменьшает липолиз - снижает поступление жирных кислот в кровь.
Глюкагон - гормон альфа-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. По химическому строению глюкагон является пептидным гормоном. Молекула глюкагона состоит из 29 аминокислот и имеет молекулярный вес 3485. Первичная структура молекулы глюкагона следующая.
В практике здравоохранения широкое применение нашел спленин. Этот препарат селезенки был получен в 1945 г. в Лаборатории экспериментальной эндокринологии (Институт экспериментальной биологии и патологии им. А. А. Богомольца) академиком АН УССР В. П. Комиссаренко. Химическая природа спленина изучена довольно подробно. В препарате обнаружено большое количество аминокислот, пептид, содержащий 13 аминокислот, множество жирных кислот, а также липиды, микроэлементы и витамины. Активное начало спленина еще не выделено.
Эксперименты на различных видах животных показали выраженное детоксикационное действие препарата.
Испытание действия спленина при токсикозах на ранних сроках беременности, проведенное в различных учреждениях нашей страны, показало, что он высокоэффективен при лечении этой патологии. Кроме того, применяя спленин при лечении осложнений у больных после рентгенотерапии, медики заметили, что уже после 3 – 4 инъекций препарата общее состояние человека значительно улучшается: прекращаются тошнота и рвота, головные боли, появляется аппетит, нормализуется сон. Благодаря ярко выраженным детоксикационным свойствам препарат оказывает выраженный терапевтический эффект при лечении различных форм гепатитов и функциональных нарушений печени, тиреотоксикоза, недостаточности паращитовидных желез, шизофрении и диабета.
Исследователями была обнаружена еще одна способность препарата – угнетать проявление аллергических реакций. Спленин оказывал выраженный терапевтический эффект при лечении аллергического насморка, крапивницы и аллергических дерматитов.
Многие эффекты спленина можно объяснить его мембранотропными свойствами, т. е. способностью стабилизировать клеточную мембрану. Так, эритроциты, обработанные этим препаратом, менее чувствительны к гипотоническому шоку. Механизм многих эффектов спленина изучен еще недостаточно. Не выяснена химическая природа биологически активных факторов, входящих в его состав. Изучение препарата продолжается.
В настоящее время из селезенки выделено только два пептида, структура которых установлена: 1. Тафцин, биосинтез которого происходит в селезенке в виде лейкокинина, а окончательная структура формируется на поверхности мембран лейкоцитов. В настоящее время тафцин синтезирован, а также получены его биологически активные аналоги. 2. Фактор, напоминающий по своей структуре тимопоэтин и названный спленином. Он так же,как и тимопоэтин, состоит из 49 аминокислот и имеет активный участок из пяти
Тир-Лиз-Про-Арг
Тафцин
аминокислот, который был назван спленопентином. Спленопентин отличается от тимопентина одной аминокислотой.
Арг-Лиз-Асп-Вал-Тир
Тимопентин
Арг-Лиз-Глу-Вал-Тир
Спленопентин
Биологические эффекты спленопентина и тимопентина имеют существенные различия.
Изучением гуморальных факторов селезенки занимаются в Киевском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ. В последние годы здесь получен ряд новых важных данных, позволивших значительно расширить наши представления о физиологии и патологии функций селезенки, о значении тех явлений, которые возникают при ее нарушении. Однако многие загадки этого органа остаются еще неразгаданными.
Парадоксы животного мира
При изучении биологически активных веществ различной природы и различного происхождения становится очевидной условность их разделения на медиаторы, обеспечивающие межклеточные связи, гормоны, передающие сигналы на более далекие расстояния, феромоны, являющиеся средствами общения между организмами, и токсины, служащие животным для защиты.
Анализ строения биологических регуляторов показывает, что одно и то же соединение у различных видов животного царства может выполнять разную роль. Люлиберин в системе гипоталамус – гипофиз выступает в роли гормона, в то время как тот же пептид в симпатическом ганглии лягушки является нейромедиатором. Феромон спаривания у дрожжей α-фактор связывается с рецепторами гипофиза млекопитающих и при действии на гонадотропы в тканевой культуре вызывает секрецию лютеинизирующего гормона. Изучение его химического состава показало, что он имеет с люлиберином обширную гомологию последовательностей аминокислот.
Структурная гомология играет важную роль во взаимодействии биостимулятора с рецептором, в то время как физиологический ответ определяется функциональной системой, на которую он действует.
В 1931 г. фон Эйлер и Гэддум обнаружили в экстрактах мозга и кишечника животных вещество, которое при введении наркотизированному кролику вызывало снижение кровяного давления и усиливало сокращение изолированного кишечника. Его назвали «вещество Р». В дальнейшем было установлено, что оно является нейромедиатором чувствительных нейронов и содержание его в задних (чувствительных) корешках спинного мозга превышает в два раза концентрацию в передних корешках. Структура вещества была определена через 40 лет, и оказалось, что она сходна со строением таких пептидов, как физалемин, выделенный из кожи южноафриканской лягушки, и эледозин, обнаруженный в слюнных железах осьминогов.
Арг-Про-Лиз-Про-Гли-Гли-Фен-Гли-Лей-Мет-NH 2
Вещество Р
Пироглу-Ала-Асп-Про-Асп-Лиз-Феп-Три-Гли-Лей-Мет-NH 2
Физалемин
Пироглу-Про-Сер-Лиз-Асп-Ала-Фен-Илей-Гли-Гли-Лей-Мет-NH 2
Эледозин
Эти три вещества имеют сходную структуру, включающую гомологичные участки пептидов, в то время как получены они из разных источников и выполняют разные функции.
В качестве другого примера можно привести пептид бомбезин, который был выделен из кожи европейской лягушки Bombina bombina, а затем обнаружен в Р-клетках слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки млекопитающих. Бомбезин выполняет функцию освобождающего фактора при выделении гастрина и холецистокинина. В связи с этим он вызывает стимуляцию желудка и поджелудочной железы, сокращает желчный пузырь и усиливает движение кишечника. С помощью иммунологических методов исследования было установлено, что в нервных клетках коры головного мозга, гипоталамуса, гипофиза, шишковидной железы и мозжечка, кроме обычных гормонов органов пищеварения, содержится и бомбезин. Он не имеет себе равных среди известных веществ по способности воздействовать на терморегуляцию. При введении его в гипоталамическую структуру мозга крысы при 4° происходит снижение температуры тела – она оказывается на несколько градусов ниже, чем обычно у крысы. При 36° температура тела повышалась. Этот пептид был эффективен только при введении в гипоталамус, там, где расположен центр терморегуляции. С этим свойством, вероятно, связано его участие в зимней спячке некоторых животных. Введение бомбезина в желудочки мозга крысы вызывало изменение поведения и снижение болевой чувствительности. Кроме того, он увеличивает содержание глюкозы в крови, повышает концентрацию глюкагона, снижает уровень инсулина и угнетает потребление пищи голодными крысами. Это единственный пептид, который регулирует чувство насыщения, так как он влияет не на частоту приема пищи, а лишь на съеденное количество. Поступление бомбезина в желудочки мозга препятствовало возникновению язв желудка при стрессе. При этом снижалась секреция соляной кислоты и возрастало выведение слизи. Бомбезин стимулирует также секрецию соматотропного и лактотропного гормонов. Его свойства позволяют предполагать, что он является нейромедиатором в нервных структурах.
В зарубежном журнале «Biochem. J.» (1981. Т. 197, № 3) опубликовано сообщение, что из голов падальной мухи Calliphora vomitoria выделено вещество, подобное полипептиду поджелудочной железы млекопитающих, а в другом иностранном журнале (Insect. Biochem. 1977. Т. 7. № 5 – 6) описаны белковые фракции, выделенные из жуков Adalia bipunctata, бабочек Galleria mellonella и пчел, которые по своим свойствам близки к соматотропному гормону сыворотки крови быка.
Белки - высокомолекулярные природные полимеры, состоящие из аминокислотных остатков , соединенных пептидной связью; являются главной составной частью живых организмов и молекулярной основой процессов жизнедеятельности.
В природе известно более 300 различных аминокислот, но только 20 из них входят в состав белков человека, животных и других высших организмов. Каждая аминокислота имеет карбоксильную группу, аминогруппу в α-положении (у 2-го атома углерода) и радикал (боковую цепь), отличающийся у различных аминокислот. При физиологическом значении рН (~7,4) карбоксильная группа аминокислот обычно диссоциирует, а аминогруппа протонируется.
Все аминокислоты (за исключением глицина) содержат асимметричный атом углерода (т. е. такой атом, все четыре валентные связи которого заняты различными заместителями, он называется хиральныи центром), поэтому могут существовать в виде L- и D-стереоизомеров (эталон – глицериновый альдегид):
Для синтеза белков человека используются только L-аминокислоты. В белках с длительным сроком существования L-изомеры медленно могут приобретать D-конфигурацию, причем это происходит с определенной, характерной для каждой аминокислоты скоростью. Так, белки дентина зубов содержат L-аспартат, который переходит в D-форму при температуре тела человека со скоростью 0,01% в год. Поскольку дентин зубов практически не обменивается и не синтезируется у взрослых людей в отсутствие травмы, по содержанию D-аспартата можно установить возраст человека, что используется в клинической и криминалистической практике.
Все 20 аминокислот в организме человека различаются по строению, размерам и физико-химическим свойствам радикалов, присоединённых к α-углеродному атому.
Структурные формулы 20-ти протеиногенных аминокислот обычно приводят в виде так называемой таблицы протеиногенных аминокислот :
В последнее время для обозначения аминокислот используют однобуквенные обозначения, для их запоминания используется мнемоническое правило (четвертый столбец).
Загрузка...