Loeng nr 2
kursusel „Analüüs ja kontroll
ravimite kvaliteet"
1

Loengu lühikokkuvõte

1. Ravimite klassifikatsioon. üldised omadused
ravimite farmakopöa analüüs. Kasutatud reaktiivid
farmakopöa analüüs.
2. Füüsiline Keemilised omadused raviained
(füüsiline olek, välimus, värvus, kristallilisus,
polümorfism ja selle uurimise meetodid. Lahustuvus.
Raviainete happe-aluselised omadused).
3. Ravimite ja meetodite füüsikalised konstandid
nende määratlused.
4. Ravimite identifitseerimise meetodid
5. Lisandid ravimites, klassifikatsioon,
identifitseerimis- ja analüüsimeetodid. Stressi mõiste
testid
6. Meetodid kvantitatiivne analüüs meditsiiniline
rahalised vahendid
2

Ravimi klassifikatsioon

1. Anorgaanilised ained (s-, p- ja d-elementide tuletised).
2. Orgaaniline aine
2.1. Alifaatsed ühendid (alkaanid,
haloalkaanid, alkoholid, aldehüüdid, eetrid,
süsivesikud, aminohapped, karboksüülhapped)
2.2. Aromaatsed ühendid (fenoolid,
aromaatsed karboksüülhapped, aromaatsed
aminohapped, fenüülalküülamiinid,
sulfoonamiidid);
2.3. Steroidühendid, prostaglandiinid
3

Ravimite klassifikatsioon (jätkub)

2.3. Heterotsüklilised ühendid
2.3.1. Ühte heteroaatomit sisaldavad ühendid
(furaani, bensofuraani, püridiini derivaadid,
kinoliin, isokinoliin jne);
2.3.2. Kaht või enamat sisaldavad ühendid
identne heteroaatom (pürasooli derivaadid,
imidasool, bensimidasool, puriin, pteridiin ja
jne.).
2.3.3. Ühendid, mis sisaldavad kahte või enamat erinevat
heteroaatomid (tiasooli derivaadid, bensotiasooli derivaadid,
oksasolidiinid jne).
2.4. Orgaanilised elemendid.
3. Radiofarmatseutilised preparaadid.
4. Biotehnoloogiline (kõrge molekulmassiga)
raviained
4

Farmatseutiline analüüs (ravimite ja ravimite analüüs)

Farmatseutiline analüüs on teaduse haru
keemiline iseloomustus ja üldse bioloogiliselt aktiivsete ainete mõõtmist
tootmise etapid – tooraine kontrollist hindamiseni
saadud ravimi kvaliteeti, uurides selle stabiilsust
(aegumiskuupäevade kehtestamine) ja annustamisvormi standardiseerimine ja
PM.
Iseärasused:
1. Analüüs täiesti erinevast
ainete olemus, struktuur ja omadused
2. Mõõdetud kontsentratsioonid (sisaldus) on in
vahemikus 10–9 (1 ppb) kuni 100%.
3. Analüüsitakse mitte ainult üksikuid ravimeid, vaid ka nende
5
segud.

Farmatseutiline analüüs (klassifikatsioonid)

Sõltuvalt ülesannetest:
1. Farmakopöa analüüs
2. Ravimite ja ravimite tootmise astmeline kontroll
3. Üksikute ravimite analüüs
4. Apteegi ekspressanalüüs
5. Biofarmatseutiline analüüs
Olenevalt tulemusest:
1. Kõrge kvaliteet
2. Kvantitatiivne
3. Poolkvantitatiivne (piirtestimine)
6

Farmatseutilise analüüsi kriteeriumid

1. Selektiivsus (spetsiifilisus, selektiivsus) –
oskus otsustatut üheselt hinnata
valitud meetodil sõltumata teistest
esinevad ained (lisandid, lagunemissaadused ja
jne) katseproovis määratud piires
kasutusala.
2. Tundlikkus
2.1. Tuvastamispiir
2.2. Määramise piir
3. Korrektsus peegeldab tõe vahelist erinevust
määratava komponendi sisu ja
analüüsi eksperimentaalne tulemus.
4. Reprodutseeritavus (täpsus) –
iseloomulik tulemuste "hajutamisele".
määratava koguse keskmine väärtus.
5. Robustsus – metoodika stabiilsusele iseloomulik
õigel ajal.
Need kriteeriumid kehtestatakse valideerimisprotsessi käigus 7
meetodid (tehnikad)

Ravimite farmakopöa analüüs (üldstruktuur)

agregatsiooni olek,
välimus,
värvus, kristallilisus,
polümorfism
Autentsus
Esimene tuvastamine
(konkreetne meetod)
Teine tuvastamine
(kinnitamine)
Definitsioon
füüsiline
konstandid
põllumajanduslikud omadused
Farmakopöa
ravimite analüüs
(üldine struktuur)
sulamistemperatuur, temperatuur
tahkumine, langemispunkt,
destilleerimistemperatuuri piirid
keemistemperatuur,
vedelike tihedus ja viskoossus, spetsiifiline
pöörlemine ja murdumisnäitaja
lahustuvus, pH
Definitsioon
lisandid
Kvantitatiivne
määratlus
Mikroobse puhtuse näitajad,
steriilsus, pürogeenivaba, viiruskehade puudumine
8

Keemiline nimetus

Kasutatud IUPAC nomenklatuuri
(International Union Pure Applied Chemistry) – Rahvusvaheline Liit
puhas ja rakenduskeemia)
(palju harvem - triviaalsed nimed)
1) määrab nomenklatuuri liigi (asendaja, radikaalfunktsionaalne);
2) määrata kindlaks tunnusrühma tüüp, mida tuleks kasutusele võtta
avalehe jaoks;
3) määrab vanemstruktuuri (peaahel, vanem
tsükliline süsteem);
4) annab algsele struktuurile ja põhirühmadele nimetuse;
5) annab eesliidetele nimesid;
6) teostab numeratsiooni;
7) liita osanimed ühiseks täisnimeks,
kleepides tähestikuline järjekord kõigi määratletud eesliidete jaoks.
Lisaks nimele märkige struktuurne keemiline valem
ja brutovalem.
9

10. Disaini näide

2-(naftaleen-1-üülmetüül)-4,5-dihüdro-1 H-imidasool
vesinikkloriid
10

11. Näide orgaanilise ravimi keemilise nimetuse konstrueerimisest

Nummerdamise valik: lämmastikuaatomist,
vanem asetäitjale kõige lähemal
(C=O-rühm).
Originaali kehtestamine
struktuurid: 1,4-bensodiasepiin;
Nimetus koos asendajatega: 2,3-dihüdro-2H-1,4-bensodiasepiin-2-oon;
Saadikute nimekiri: poolt
tähestik – 7-Cl-1-Me-5-Ph
Kokku:
7-kloro-1-metüül-5-fenüül-2,3-dihüdro-2H-1,4-bensodiasepiin-2-oon
H3C
O
N
Cl
N
11

12. Näide orgaanilise ravimi keemilise nimetuse koostamise kohta (2)

2-metüül-3-hüdroksü-4,5-di
(hüdroksümetüül)püridiin
HO
Oh
4
3
5
2
HO
6
N
1
12

13. Ravimi kirjeldus

1. Füüsikaline olek (vedel, gaas, tahke aine
aine, kristallilisus), värvus, lõhn, eriline
omadused (hügroskoopsus, kerge oksüdeerumine
õhk jne), osakeste suurus (tahkete ainete puhul).
2. Polümorfism on nähtus, mis on iseloomulik
tahked ained - aine võime tahkes aines
suudavad eksisteerida erinevates
kristallvormid samal ajal
keemiline koostis.
Solvaatide (hüdraatide) kirjeldamisel kasutatakse seda
termin "pseudopolümorfism" (variatiivsus
solvaadi või hüdraadi koostis).
13

14. Ravimi kirjeldus - polümorfism

Polümorfsed vormid eksponeeritakse
samad keemilised omadused
lahustes ja sulades, kuid sisse
tahkes olekus nende füüsiline
(tihedus, T-sulatus, kokkusurutavus)
ja füüsikalis-keemilised omadused
(lahustuvus ja sellest tulenevalt
biosaadavus) võib
oluliselt erineda.
polümorfsetest vormidest,
mis on väiksema tähtsusega
vaba entalpia on
kõige termodünaamiliselt
stabiilne ja muud vormid
võib olla nn
"metastabiilne" olek. 14

15. Polümorfism (näited)

Süsiniku allotroopsed vormid: a) lonsdaleiit; b) teemant;
c) grafiit; d) amorfne süsinik; e) C60 (fullereen);
e) grafeen; g) ühe seinaga nanotoru
15

16. Polümorfism (näited)

Nimesuliid (valem näitab väändepöördeid ja
polümorfsele vormile I vastav pakend)
16

17. Polümorfism (näited)

Nimesuliid (valem näitab kogu torsiooni
polümorfsele vormile II vastavad pöörded ja pakend)
17

18. Polümorfism (näited)

Andmed
röntgen
difraktsioon jaoks
vorm I ja II
nimesuliid
18

19. Polümorfism (näited)

Diferentsiaalne skaneeriv kalorimeetria
(DSC) nimesuliidi polümorfsed vormid
19

20. Polümorfism ja biosaadavus

Kahe polümorfse lahustumise kineetika
nimesuliidi vormid (37C, pH 7,5)
20

21. Polümorfsete vormide uurimise meetodid

1. Röntgendifraktsioon (pulber- ja
kristallid)
2. Diferentsiaalne skaneerimine
kalorimeetria, mikrokalorimeetria
3. Termogravimeetria
4. Niiskuse neeldumise analüüs
5. FT-IR spektroskoopia
6. Ramani spektroskoopia
7. Lahustuvuse uurimine (kineetika
lahustumine)
21

22. Osakeste suurus (pulbrid, graanulid)

Suuruse määramiseks
Kasutan osakeste komplekte
ruuduga sõelud
augud,
valmistatud inertsest
materjalid. Kraad
lihvimine on tähistatud tähisega
numbrit kasutades
sõelud (külje suurus
augud µm).
Kaasaegsed meetodid– meetodid
laserskaneerimine
22

23. Lahustuvus

Andmed aine lahustuvuse kohta keskmine
ligikaudne lahustuvus temperatuuril
20°C, kui pole märgitud teisiti. Väljendus
"lahustub nii paljudes osades" tuleks mõista
kui lahusti milliliitrite arv
(esindatud määratud arvu osadega), in
millest lahustame 1 g tahket ainet.
Mõnikord aine lahustuvuse näitamiseks
kasutatakse kirjeldavaid termineid (lihtne, halb,
raske jne).
Klassikaline lahustuvuse kirjeldus (teatmikud)
– 1 g ainet lahustub X g lahustis temperatuuril
temperatuur T.
23

24. Lahustuvus

25. Happe-aluse omadused

Ei sisaldu reguleerivad dokumendid Kõrval
ravimite kvaliteedikontrolli, kuid neil on otsustav
väärtus testimise ajal,
lahustuvus vesikeskkonnas, valik
analüüsitehnikad ja meetodid, samuti
imendumine, jaotumine,
ravimite biosaadavus.
Happe-aluse omaduste järgi kõik
ained jagunevad mitteioonseteks (mitte
happeline/mittealuseline) ja ioonsed –
happed (peamiselt
happelised omadused), alused, amfolüüdid.
25

26. Füüsikaliste konstantide määramise meetodid

1. Gravimeetria
2. Refraktomeetria
3. Polarimeetria
4. Viskosimeetria (kapillaar,
pöörlev)
5. Termomeetria
26

27. Suhteline tihedus (d20)

Suhteline tihedus d on suhe
aine teatud ruumala massist sellega võrdseks massiks
vee maht temperatuuril 20°C.
Suhteline tihedus d määratakse kasutades
püknomeeter, tihedusmõõtur, hügrostaatiline tasakaal või hüdromeeter
jagatis näidatud kümnendkohtade täpsusega
artiklit. Kaalumisel ei võeta arvesse atmosfäärirõhku,
kuna sellega seotud viga ei ületa ühte tolli
kolmas kümnendkoht.
Lisaks kasutatakse tavaliselt kahte muud määratlust.
Aine suhteline tihedus on
aine teatud ruumala massi suhe juures
temperatuuril 20 °C massini, mis on võrdne vee mahuga temperatuuril
temperatuur 4°C.
Tihedus ρ20 on aine massi ja selle ruumala suhe
temperatuuril 20°C. Tihedust väljendatakse kilogrammides
kuupmeeter (1 kg/m3 = 10 –3 g/cm3). Kõige sagedamini mõõtmine
tihedust väljendatakse grammides kuupsentimeetri kohta
27
(g/cm3).

28. Suhteline tihedus

29. 30. Murdumisnäitaja

31. Refraktomeetrid

32. 33. Optiline pöörlemine

34. Optiline pöörlemine

35. 36. Polarimeetria (seadmed)

37. Viskoossus

Viskoossus (sisehõõrdumine) on vedeliku kehade omadus avaldada
vastupidavus ühe osa liikumisele suhtes
teine.
Vedelikukehadel võib olla Newtoni voolutüüp.
Newtoni vedelikud on süsteemid, mille viskoossus on
ei sõltu nihkepingest ja on konstantne
suurusjärgus vastavalt Newtoni seadusele.
Newtoni vedelike jaoks on dünaamilised,
kinemaatiline, suhteline, spetsiifiline, redutseeritud ja
iseloomulik viskoossus. Mitte-Newtoni vedelike jaoks
mida iseloomustab peamiselt struktuurne viskoossus.
Dünaamiline viskoossus ehk viskoossuse koefitsient η on
tangentsiaalne jõud pinnaühiku kohta,
mida nimetatakse ka nihkepingeks t, väljendatuna
paskalit (Pa), mida tuleb selleks rakendada
liigutage vedelikukihti, mille pindala on 1 m2, kiirusega (v) 1
meeter sekundis (m.s-1), mis asub (x) 1 meetri kaugusel
teise kihi suhtes paralleelselt libiseva alaga.
37

38. Viskoossus (kapillaarmeetod)

Metoodika. Testitav vedelik
mille temperatuur on 20 °C, kui sees
eraartikkel ei viita teisele
temperatuuril, valatakse viskosimeetrisse
läbi toru (L) sellises koguses, et
täitke laiend (A), kuid samal ajal
vedeliku tase paisuavas (B) peaks olema
jääda ventilatsiooni väljapääsu alla
toru (M). Viskosimeeter vertikaalselt
asend on sukeldatud veevanni juures
temperatuur (20+/-0,1)оС, kui privaatne
artikkel ei viita erinevale temperatuurile,
hoidke seda selles asendis vähemalt
30 minutit temperatuuri määramiseks
tasakaalu. Toru (M) on suletud ja
tõsta vedeliku taset torus (N)
sellisel viisil, et see on
ligikaudu 8 mm märgist (E) kõrgemal.
Hoidke vedelikku sellel tasemel,
toru sulgemine (N) ja toru avamine (M).
Seejärel avage toru (N) ja mõõtke
aeg, mille jooksul vedeliku tase
väheneb märgist (E) märgini (F),
stopper viiendiku täpsusega
sekundit.
38

39. Destilleerimistemperatuuri piirid

40. Sulamistemperatuur

1. Kapillaarmeetod temperatuuri määramiseks
sulamine. Sulamistemperatuur, määratud
kapillaarmeetod, on temperatuur temperatuuril
mis on tihendatud kolonni viimane tahke osake
kapillaartorus olev aine läheb vedelasse faasi.
2. Avatud kapillaarmeetod – kasutatakse
ained, millel on amorfne struktuur ja mis ei tritureeri
pulber ja sulamine alla vee keemistemperatuuri,
nagu rasvad, vaha, parafiin, vaseliin, vaigud.
3. Kiirsulatusmeetod – kasutatakse tahkete ainete puhul
ained, mis muutuvad kergesti pulbriks.
4. Kukkumispunkt – temperatuur, mille juures
allpool toodud tingimustes esimene sulatilk
uuritav aine kukub tassist välja (rasvad, vahad,
õlid).
5. Tahkumistemperatuur – maksimaalne temperatuur,
milles ülejahutatud vedelik tahkub.
40

41. Sulamistemperatuuri määramine (instrumentaalne)

Video sulamisprotsessist
Värviline video kõrgresolutsiooniga võimaldab õppida
ained, mis lagunemisel sulavad või on
värvimine Instrumente saab kasutada ka nähtuste uurimiseks
41
termokromism.

42. Autentsus (meetodid)

1. Keemilised reaktsioonid autentsus:
A. Üldised reaktsioonid autentsusele
funktsionaalsed rühmad (esmane
aromaatsed amiinid, alkaloidid,
estrid jne)
B. Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele
B. Spetsiifilised reaktsioonid
orgaaniline aine
42

43. Funktsionaalrühmade identifitseerimisreaktsioonide näited

Reaktsioon primaarsele aromaatsele aminorühmale:
43

44. Funktsionaalrühmade identifitseerimisreaktsioonide näited

Reaktsioon primaarsele aminorühmale
(ninhüdriini reaktsioon):
44

45. Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele

46. Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele

47. Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele

Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele
jagunevad:
1. Sademete reaktsioonid
2. OB reaktsioonid
3. Lagunemisreaktsioonid
4. Kompleksreaktsioonid
47

48. Autentsuse spetsiifilised reaktsioonid

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56. 57. Autentsus (meetodid)

2. Instrumentaalsed meetodid
2.1. IR-spektroskoopia (FT-IR)
2.2. Absorptsioonspektrofotomeetria
spektri UV- ja/või nähtavas piirkonnas
2.3. Kromatograafilised meetodid (TLC,
GC, LC)
2.4. Elektroforees, kapillaar
elektroforees (sealhulgas peptiid
kaardistamine)
57

58. Autentsus (meetodid)

3. Füüsikalised meetodid (definitsioon
füüsikalised konstandid):
3.1. Sulamistemperatuur, keemistemperatuur,
destilleerimistemperatuuri piirid.
3.2. Suhteline tihedus.
3.3. Murdumisnäitaja.
3.4. Optiline pöördenurk.
3.5. Viskoossuse määramine.
58

59. Autentsus (tõend)

Määratakse ravimi autentsus
vähemalt 2 meetodit!
Esimene tuvastamine – konkreetne
instrumentaalmeetod (tavaliselt IR-spektromeetria) + lisameetod
(näiteks kromatograafilised või
keemiline meetod)
Teine tuvastamine – kinnitus
autentsus (kasutatud määratlus
füüsikalised konstandid, täiendavad
keemilised meetodid, imendumine
spektrofotomeetria jne).
59

60. Lisandid (klassifikatsioon)

1. Üldised protsessi lisandid – need, mis protsessi sisenevad
tootmine.
1.1. Reaktiivi lisandid (SO42-, Cl-, sulfaattuhk jne)
1.2. Lisandid kokkupuutel protsessiseadmetega (HM,
As, Pb, Cd, Fe jne)
1.3. Orgaaniliste lahustite jäägid
1.4. Vesi, niiskus
2. Spetsiifilised lisandid – konkreetsele ravimile iseloomulikud ja
sisaldab:
2.1. Sünteesi vaheühendid ja spetsiifilised reaktiivid
2.2. Sünteesi kõrvalsaadused
2.3. Seotud lisandid (keemiliselt sarnased analoogid ja
pestitsiidide ja supertoksiliste ainete jääkkogused – ravimitele
looduslikku päritolu)
2.4. Stereoisomeeride lisandid (enantiomeeride lisandid)
2.5. Lagunemisproduktid ja koostoime tehnoloogiaga
lisandid, niiskus, õhuhapnik, orgaaniline
lahustid jne.
3. Mehaanilised lisandid
60

61. Lisandid

1. Lenduv (iseloomustab massikadu temperatuuril
kuivatamine).
2. Anorgaaniline (määramisel
sulfaattuhk, raskmetallid jne).
3. Struktuuriga seotud lisandid (määratud
kromatograafilised meetodid või elektroforees).
Mürgised ained klassifitseeritakse eraldi
(mõjutab farmakoloogilist
mõju – st. on vastuvõetamatud) ja
mittetoksiline (näidake puhastusaste
LV) lisandid.
61

62. Massikadu kuivatamisel (gravimeetria meetod)

See on kokkuvõtlik mittespetsiifiline näitaja,
iseloomustavad vee olemasolu (niiskus), jääk 62
orgaanilised lahustid ravimites

63. Vee mõiste

1. Destilleerimine (destilleerimine) - vedelike jaoks
2. Titrimeetriline meetod (meetod K.
Fischer, mikromeetod) – tahkete ainete jaoks
63

64. Puhtust iseloomustavad füüsikalised ja keemilised omadused

Läbipaistvus ja hägususaste. Läbipaistvad lahendused -
kui valgustatakse elektrilambiga mustal taustal, ärge seda
täheldatakse lahustumata osakeste olemasolu. Kraad
hägusus määratakse katsealuse võrdlemisel
ained standardiga (või lahustiga).
Vedelike värvus määratakse võrdluse teel
katselahused võrdse mahuga ühe standardi juures
päevavalgus mattvalgel taustal.
Adsorptsioonivõime – seatud vastavalt
värvaine (metüleensinise) värvimuutus ravimilahuses
teatud kontsentratsioon.
Värviliste ainete lisandid (valgust neelavad lisandid)
– värvimata ainete puhul määratakse imendumine
ravimi lahus vees või orgaaniline lahusti nähtaval
spektri piirkonnad.
64

65. Tuha määramine

Gravimeetria meetod
1. Üldtuhk (MPR, hulk orgaanilisi
LV) – proovi (1,0000 g) põletamine
analüüsitav proov tiiglis T juures
umbes 500oC (30 min), pärast
jahutus määrata jäägi mass.
2. Sulfaattuhk – kaalutud
niisutada 1 ml H2SO4-ga ja seejärel
toimige nagu kogusumma määramisel
tuhk.
65

66. Raskemetallide määratlus

A. Proovi ettevalmistamise etapp:
1. Vees lahustumine (vees hästi lahustuvate ravimite puhul) või
segatud orgaaniliste lahustitega (atsetoon, dioksaan);
2. “Märg” mineraliseerumine (eest orgaaniline aine) –
2.1. ravimite põletamine MgSO4 ja H2SO4 seguga (T=800oC).
2.2. mineraliseerimine H2SO4 ja HNO3 seguga (kuumutamine kuni
200oC).
2.3. mineraliseerimine mikrolaineahjus kuumutamise abil
(Teflonanumad, 2,5 GHz).
3. “Kuiv” mineraliseerumine – sulandumine MgO-ga (T=600oC).
B. Kvalitatiivne ja/või poolkvantitatiivne analüüs
(keemiline reaktsioon sulfiidiooniga):
1. Kvaliteetne – standardivaba (ei värvita
reaktiiv)
2. Poolkvantitatiivne analüüs - värvi võrdlemine standardiga,
mis sisaldab maksimaalselt pliioone (standard).
66
B. Kvantitatiivne analüüs – AAS või AES meetod.

67. Orgaaniliste lahustite jäägid (klassifikatsioon)

Klassifikatsioon põhineb potentsiaalil
lahustite oht inimkehale ja
keskkond.
Klass 1. Lahustid, mille kasutamine
tuleks vältida (kantserogeensed ained ja
keskkonna supertoksilised ained – benseen, TCA,
1,2-dikloroetaan, 1,1-dikloroetaan, 1,1,1-trikloroetaan).
Klass 2. Lahustid, mille kasutamine
peaks olema piiratud (mittegenotoksiline
kantserogeenid, olulised ained
toksilisus) – atsetonitriil, heksaan, dioksaan,
ksüleen, metanool, nitrometaan, püridiin, kloroform,
tolueen, etüülglükool jne.
67

68. Orgaaniliste lahustite jäägid (klassifikatsioon, järg)

Klass 3. Vähetoksilised lahustid (koos
madal toksilisuse potentsiaal inimestel,
ei nõua piirangute seadmist
sisaldus – alla 5000 ppm (µg/g) või
0,5%) – atsetoon, butanool-1, butanool-2, heptaan,
DMSO, pentaan, äädikhape, 1-propanool,
2-propanool, etanool, THF, pentaan jne.
Klass 4. Lahustid, mille jaoks
kohta puuduvad vajalikud andmed
mürgisus (isooktaan, petrooleeter,
trifluoroäädikhape jne).
68

69. Orgaaniliste lahustite jäägid

Gaasikromatograafia meetod (GC sõelumine)
A. Proovi ja lahuse valmistamine
võrdlused
1. Uuritava proovi osa lahustamine
vees (veeslahustuvate ravimite puhul).
2. Osa uuritavast proovist lahustatakse
dimetüülformamiidis (DMF).
3. Osa uuritavast proovist lahustatakse
1,3-dimetüül-2-imidasolidinoonis.
Kuna enamik orgaanilisi lahusteid
"kaasatud" kristallvõresse (või sisse
struktuur solvaatide kujul) ravim, proovi ettevalmistamine
peaks hõlmama proovi täielikku lahustamist
võre ja võimalike solvaatide "hävitamine".
CH3
H
N
CH3
O
CH3
N
O
N
CH3
69

70. Orgaaniliste lahustite jäägid (analüüs)

B. Headspace proovi ettevalmistamine –
viiakse läbi OOP ülekandmiseks lahendusest
auru-gaasifaas (kuumutamine hermeetiliselt suletud ruumis
suletud konteiner).
B. Aur-gaasifaasi gaasikromatograafiline analüüs (poolkvantitatiivne analüüs koos
eraldamine keskmisel kapillaarkolonnil
polaarsus).
70

71. Spetsiifilised lisandid

1. Sünteesi vaheühendid ja spetsiifilised reaktiivid
(ka katalüsaatorid)
1.1. Anorgaanilised ained - katioonid, anioonid,
komplekssed ühendid
1.2. Orgaaniline aine
1.3. geneetiliselt muundatud mikroorganismid,
viirused jne.
O
N
N
HN
N
N
N
CH3
Irbesartaan (asiidioonide lisand)
71

72. Spetsiifilised lisandid

Suurim orgaaniliste ravimite lisandite rühm on
keemilise struktuuriga seotud kemikaalid
ained (nende arv on seni piiratud
eraldamis- ja tuvastamismeetodite võimalused). Kuidas
raskem kui keemia. struktuur - seda suurem arv
lisandid tuleb normaliseerida.
O
H3C
H3C
CH3
O
H
H
CH3
H
O
H
H3C
O
O
CH3
O
H
H
S
O
H
O
S
H
H
Br
O
H
CH3
O
CH3
H
O
S
H
O
O
H3C
CH3
CH3
Spironolaktoon
H3C
O
H
H
O
CH3
H3C
O
CH3
H
H
H
O
O
H
H
H
H
O
72
O

73. Spetsiifilised lisandid

Oh
Oh
O
Paratsetamool
O2N
H3C
N
H
Oh
HO
H2N
O
Kõrvalmõjud
tooted
süntees
Cl
H3C
O
N
H
Oh
O
H3C
H3C
N
H
Keskmine
tooted
süntees
N
H
Cl
Oh
O
H3C
N
H
73

74. Spetsiifilised lisandid

Seotud lisandid looduslikes ravimites
päritolu:
A. keemiliselt sarnased analoogid
(on bioloogiline (farmakoloogiline)
tegevus võib olla potentsiaalselt ohtlik
keha jaoks)
B. pestitsiidide jääkkogused ja
supertoksilised ained (polüklorodioksiinid,
polüklooritud bifenüülid), tooted
mikroorganismide elutähtis aktiivsus
(aflatoksiinid) – tingimusteta mürgine
ained, mis on rangelt reguleeritud ppm ja
ppb (µg/g või ng/g)
74

75. Seotud lisandid loodusliku päritoluga ravimites (näide)

Oh
O
Oh
Oh
O
H
H
H
HO
H
Oh
H
Oh
koolhape
H
HO
O
H
Oh
ursodeoksükoolhape
H
Ursodeoksükoolhape
(eraldatud karu sapist)
H
H
Oh
Oh
kenodeoksükoolhape
75

76. Spetsiifilised lisandid

Lagunemis- ja interaktsiooniproduktid:
1. tehnoloogiliste lisanditega (raskmetallid
(d-elemendid on paljude redoksreaktsioonide katalüsaatorid, sealhulgas need, mis hõlmavad O2), raua ioonid,
reaktiividega reaktiivide jäägid
funktsionaalsed rühmad),
2. niiskusega (võimalikud on hüdrolüüsireaktsioonid (keerulised
estrid, amiidid, karbamaadid jne), niiskuse neeldumine
on alati seotud aktiivse sisalduse vähenemisega
ained),
3. õhuhapnikuga (hapnikutundlik
aineid, näiteks polüküllastumata rasvu
happed, tugevad redutseerivad ained),
4. orgaaniliste lahustite jääkidega (arv
orgaanilised lahustid - etüleenoksiid, diklorometaan,
dikloroetaan, äädikhape jne – piisab
on reaktsioonivõimelised ja reageerivad säilitamise ajal ravimitega).
76

77. Stressitestid –

Stressitestid Ravimi stabiilsuse testid all
mõjutatud mitmetest teguritest
(temperatuur, reaktiivid, valgustus) koos
selektiivsuse tõendamise eesmärk
lisandite hindamise meetodid, uurimine
haridus ja identifitseerimine
lisandid, lisauuring
ravimi stabiilsus ladustamise ajal.
77

78. Stressitestid (tingimused)

1. Temperatuur – ühtlane
temperatuuri tõus ladustamise ajal
ravimiproov 10°C juures (50, 60 jne);
2. Niiskus (suhtelise õhuniiskuse suurenemine
õhk ravimiproovi säilitamisel kuni 75% ja
kõrgem).
3. Reaktiivid – happelahused (1M HCl),
leelised (1M või 0,1M NaOH), H2O2 (3-30%)
kuumutamisel.
4. Kokkupuude valgusega (UV-valgus,
intensiivsus - mitte vähem kui 200 Wh/m2)
78

79. Kvantifikatsioon

Analüüsimeetodid (klassifikatsioon,
lühikirjeldus, rakendus
ravimite ja ravimite analüüsiks, võrdlev
hindamine) on järgmise teema nagu
vähemalt 3 loengut!
Tänan tähelepanu eest!

Sissejuhatus

1.2 Farmatseutilise analüüsi käigus võivad tekkida vead

1.3 Üldised põhimõtted raviainete ehtsuse testimine

1.4 Raviainete halva kvaliteedi allikad ja põhjused

1.5 Üldnõuded puhtuse testidele

1.6 Farmatseutilise analüüsi meetodid ja nende klassifikatsioon

Peatükk 2. Füüsikalised analüüsimeetodid

2.1 Raviainete füüsikaliste omaduste testimine või füüsikaliste konstantide mõõtmine

2.2 Söötme pH seadistamine

2.3 Lahuste läbipaistvuse ja hägususe määramine

2.4 Keemiliste konstantide hindamine

Peatükk 3. Keemilised analüüsimeetodid

3.1 Keemiliste analüüsimeetodite tunnused

3.2 Gravimeetriline (kaalu) meetod

3.3 Titrimeetrilised (mahulised) meetodid

3.4 Gasomeetriline analüüs

3.5 Kvantitatiivne elementanalüüs

4. peatükk. Füüsikalis-keemilised analüüsimeetodid

4.1 Füüsikalis-keemiliste analüüsimeetodite tunnused

4.2 Optilised meetodid

4.3 Absorptsioonimeetodid

4.4 Kiirgusemissioonil põhinevad meetodid

4.5 Magnetvälja kasutamisel põhinevad meetodid

4.6 Elektrokeemilised meetodid

4.7 Eraldamise meetodid

4.8 Termilised analüüsimeetodid

5. peatükk. Bioloogilised analüüsimeetodid1

5.1 Ravimite bioloogiline kvaliteedikontroll

5.2 Ravimite mikrobioloogiline kontroll

Kasutatud kirjanduse loetelu

Sissejuhatus

Farmatseutiline analüüs on teadus, mis käsitleb bioloogiliselt aktiivsete ainete keemilist iseloomustamist ja mõõtmist kõigis tootmisetappides: alates tooraine kontrollist kuni saadud ravimaine kvaliteedi hindamise, selle stabiilsuse uurimise, kõlblikkusaja määramise ja valmistoote standardiseerimiseni. annustamisvorm. Farmatseutilisel analüüsil on oma eripärad, mis eristavad seda teist tüüpi analüüsidest. Need omadused seisnevad selles, et analüüsitakse erineva keemilise olemusega aineid: anorgaanilised, organoelemendid, radioaktiivsed, orgaanilised ühendid lihtsatest alifaatsetest kuni keerukate looduslike bioloogiliselt aktiivsete aineteni. Analüüsitavate ainete kontsentratsioonide vahemik on äärmiselt lai. Farmatseutilise analüüsi objektid ei ole ainult üksikud ravimained, vaid ka erinevat arvu komponente sisaldavad segud. Ravimite arv kasvab igal aastal. See nõuab uute analüüsimeetodite väljatöötamist.

Farmatseutilise analüüsi meetodid nõuavad süstemaatilist täiustamist seoses ravimite kvaliteedinõuete pideva tõusuga ning kasvavad nõuded nii ravimite puhtusastmele kui ka nende kvantitatiivsele sisaldusele. Seetõttu on ravimite kvaliteedi hindamiseks vaja laialdaselt kasutada mitte ainult keemilisi, vaid ka tundlikumaid füüsikalis-keemilisi meetodeid.

Farmatseutilisele analüüsile esitatakse kõrgeid nõudmisi. See peab olema üsna konkreetne ja tundlik, globaalse fondi XI, VFS, FS ja muude teaduslike ja tehniliste dokumentide kehtestatud standardite suhtes täpne, teostatud lühikese aja jooksul, kasutades minimaalset arvu subjekte. ravimid ja reaktiivid.

Farmatseutiline analüüs hõlmab olenevalt eesmärkidest erinevaid ravimite kvaliteedikontrolli vorme: farmakopöa analüüs, ravimite tootmise astmeline kontroll, individuaalselt valmistatud ravimvormide analüüs, ekspressanalüüs apteegis ja biofarmatseutiline analüüs.

Farmatseutilise analüüsi lahutamatu osa on farmakopöaanalüüs. See on riiklikus farmakopöas või muus regulatiivses ja tehnilises dokumentatsioonis (VFS, FS) sätestatud meetodite kogum ravimite ja ravimvormide uurimiseks. Farmakopöa analüüsi käigus saadud tulemuste põhjal tehakse järeldus ravimi vastavuse kohta Maailmafondi või muu regulatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni nõuetele. Kui te nendest nõuetest kõrvale kaldute, ei ole ravimit lubatud kasutada.

Järelduse ravimi kvaliteedi kohta saab teha ainult proovi (proovi) analüüsi põhjal. Selle valimise kord on märgitud kas eraartiklis või Global Fund XI üldartiklis (väljaanne 2). Proovide võtmine toimub ainult kahjustamata pakendiüksustest, mis on pitseeritud ja pakendatud vastavalt normatiiv- ja tehnilise dokumentatsiooni nõuetele. Sel juhul tuleb rangelt järgida mürgiste ja narkootiliste ravimitega töötamise ettevaatusabinõude, samuti ravimite toksilisuse, süttivuse, plahvatusohu, hügroskoopsuse ja muude omaduste nõudeid. Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni nõuetele vastavuse kontrollimiseks viiakse läbi mitmeastmeline proovide võtmine. Etappide arv määratakse pakendi tüübi järgi. Viimases etapis (pärast kontrolli välimus) võtta proov nelja täieliku füüsikalise ja keemilise analüüsi jaoks vajalikus koguses (kui proov võetakse reguleerivatele organisatsioonidele, siis kuue sellise analüüsi jaoks).

Angro pakendilt võetakse punktproovid, mis võetakse võrdsetes kogustes iga pakendiüksuse ülemisest, keskmisest ja alumisest kihist. Pärast homogeensuse kindlakstegemist segatakse kõik need proovid. Puiste- ja viskoossed ravimid võetakse inertsest materjalist proovivõtjaga. Vedelad ravimid segatakse enne proovide võtmist põhjalikult. Kui seda on raske teha, siis võetakse punktproovid erinevatest kihtidest. Valmisravimite proovide valimine toimub vastavalt Vene Föderatsiooni tervishoiuministeeriumi poolt kinnitatud eraartiklite või kontrollijuhiste nõuetele.

Farmakopöa analüüsi läbiviimine võimaldab kindlaks teha ravimi ehtsuse, puhtuse ning määrata ravimvormis sisalduva farmakoloogilise toimeaine või koostisainete kvantitatiivse sisalduse. Kuigi igal neist etappidest on oma konkreetne eesmärk, ei saa neid eraldi vaadelda. Need on omavahel seotud ja täiendavad üksteist. Näiteks sulamistemperatuur, lahustuvus, vesilahuse pH jne. on nii ravimaine autentsuse kui ka puhtuse kriteeriumid.

Peatükk 1. Farmatseutilise analüüsi põhiprintsiibid

1.1 Farmatseutilise analüüsi kriteeriumid

Farmatseutilise analüüsi erinevatel etappidel on olenevalt püstitatud ülesannetest olulised sellised kriteeriumid nagu selektiivsus, tundlikkus, täpsus, analüüsi tegemiseks kuluv aeg ja analüüsitava ravimi (annusvormi) tarbitud kogus.

Meetodi selektiivsus on ainete segude analüüsimisel väga oluline, kuna see võimaldab saada iga komponendi tegelikud väärtused. Ainult selektiivsed analüüsimeetodid võimaldavad määrata põhikomponendi sisaldust lagunemissaaduste ja muude lisandite juuresolekul.

Nõuded farmatseutilise analüüsi täpsusele ja tundlikkusele sõltuvad uuringu objektist ja eesmärgist. Ravimi puhtusastme testimisel kasutatakse väga tundlikke meetodeid, mis võimaldavad määrata lisandite minimaalset sisaldust.

Samm-sammulise tootmiskontrolli teostamisel, samuti apteegis ekspressanalüüsi tegemisel mängib olulist rolli analüüsi tegemisele kuluv ajafaktor. Selleks tuleb valida meetodid, mis võimaldavad analüüsi teha võimalikult lühikeste ajavahemike järel ja samal ajal piisava täpsusega.

Raviaine kvantitatiivsel määramisel kasutatakse meetodit, mis eristub selektiivsuse ja suure täpsusega. Meetodi tundlikkus jäetakse tähelepanuta, arvestades võimalust teha analüüs suure ravimiprooviga.

Reaktsiooni tundlikkuse mõõt on avastamispiir. See tähendab madalaimat sisaldust, mille juures saab seda meetodit kasutades kindlaks määrata analüüdi komponendi olemasolu antud usalduse tõenäosusega. Mõiste "avamispiir" võeti kasutusele mõiste "avamismiinimum" asemel, seda kasutatakse ka termini "tundlikkus" asemel. Kvalitatiivsete reaktsioonide tundlikkust mõjutavad sellised tegurid nagu reageerivate komponentide lahuste mahud, kontsentratsioonid. reagentide, keskkonna pH, temperatuuri, kestuse kogemused Seda tuleks arvesse võtta kvalitatiivse farmatseutilise analüüsi meetodite väljatöötamisel. Reaktsioonide tundlikkuse kindlakstegemiseks kasutatakse üha enam spektrofotomeetriliselt määratud neeldumisindikaatorit (spetsiifilist või molaarset). Meetod Keemilises analüüsis määratakse tundlikkuse määramiseks antud reaktsiooni tuvastuspiiri väärtus. Kõige tundlikumad on radiokeemilised ja massispektrimeetodid. 10 -9% analüüdist, polarograafilised ja fluorimeetrilised meetodid 10 -6 -10 -9% spektrofotomeetriliste meetodite tundlikkus on 10 -3 -10 -6%, potentsiomeetriline 10, -2%.

Mõiste "analüütiline täpsus" hõlmab samaaegselt kahte mõistet: saadud tulemuste reprodutseeritavus ja õigsus. Reprodutseeritavus iseloomustab katsetulemuste hajumist võrreldes keskmise väärtusega. Korrektsus peegeldab erinevust aine tegeliku ja leitud sisalduse vahel. Iga meetodi analüüsi täpsus on erinev ja sõltub paljudest teguritest: kalibreerimisest mõõteriistad, kaalumise või mõõtmise täpsus, analüütiku kogemus jne. Analüüsi tulemuse täpsus ei saa olla suurem kui kõige vähem täpse mõõtmise täpsus.

UDK 615.015:615.07:53

RAVIMI ANALÜÜS FARMAKOKINEETIKA ALUSEL

UURIMUS

Dmitri Vladimirovitš Reichart1, Viktor Vladimirovitš Tšistjakov2

Organisatsiooni ja juhtimise osakond ravimite ringluse alal (juhataja - Venemaa Meditsiiniteaduste Akadeemia korrespondentliige, prof. R.U. Khabriev) Moskva Riikliku Meditsiiniakadeemia nimeline. NEED. Sechenov,

2 Ravimikeemiakeskus - VNIHFI (peadirektor - K. V. Shilin), Moskva

Antakse ülevaade ravimite farmakokineetika uurimisel kasutatud tundlikest ja spetsiifilistest analüüsimeetoditest. Näidatud on ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsi, fluorestsentsi ja massispektromeetrilise tuvastamisega kõrgefektiivse vedelikkromatograafia meetodi, kasutamise eelised ja piirangud. Ühe või teise meetodi kasutamise ravimite farmakokineetika hindamisel igal konkreetsel juhul määrab uuritava ühendi struktuur ja labori varustus.

Võtmesõnad: vedelikkromatograafia, fluorestsents- ja massispektromeetriline tuvastamine, ensüümi immunoanalüüs, farmakokineetika.

Farmakokineetika uurimine põhineb peamiselt ravimaine (ravimi) kontsentratsiooni hindamisel patsiendi kehas teatud ajahetkedel pärast ravimi võtmist. Uuringu objektideks on veri (tervik, seerum, plasma), uriin, sülg, väljaheited, sapp, lootevesi jne. Kõige kättesaadavamad ja sagedamini testitavad on vere- ja uriiniproovid.

Ravimi kontsentratsiooni mõõtmise võib jagada kahte etappi: 1 - konkreetse ravimaine eraldamine bioloogilisest objektist, uuritava ühendi kontsentreerimine, eraldamine peamistest endogeensetest komponentidest; 2 - ühendite segu eraldamine, ravimite identifitseerimine ja kvantitatiivne analüüs.

Ravimi kontsentratsiooni uurimine veres annab teavet ravimi tsirkulatsiooni kestuse kohta organismis, ravimi biosaadavuse, kontsentratsiooni mõju farmakoloogilisele toimele, terapeutiliste ja surmavate annuste ning vereloome moodustumise dünaamika kohta. aktiivsed või toksilised metaboliidid.

Ravimi kontsentratsiooni uurimine uriinis võimaldab hinnata ravimi eliminatsiooni kiirust ja neerufunktsiooni. Metaboliitide kontsentratsioon uriinis on metaboliseerivate ensüümide aktiivsuse kaudne näitaja.

Bioloogilise materjali uurimine hõlmab proovi massi (mahu) mõõtmist, ravimi (metaboliitide) vabanemist alates 532.

proovirakud, tervete rakkude (näiteks vereanalüüsis) või rakuosade eraldamine (koehomogenaatide analüüsimisel), sisestandardi lisamine, valkude eraldamine, proovi puhastamine (tsentrifuugimine, filtreerimine), ekstraheerimise protseduurid, eemaldamine , uuritavate ainete kontsentreerimine ja muundamine tuletisanalüüsi jaoks mugavaks, vastavalt vere- ja uriiniproovide töötlemise põhiprotseduurid (joonis 1).

"Ideaalne" analüütiline meetod ravimite kontsentratsiooni mõõtmiseks peaks olema kõrge tundlikkuse, spetsiifilisuse ja reprodutseeritavusega, võimega töötada väikeste kogustega, materjali ettevalmistamise lihtsusega, madala hinnaga ja seadme hooldamise lihtsusega, töökindluse ja automatiseerimisega, personali kasutamise lihtsusega ja mitmekülgsus (võime analüüsida erinevaid ravimirühmi) .

Usaldusväärsete andmete saamiseks on vaja korrigeerida toimeaine ja/või toote(te) stabiilsust, samuti selle biotransformatsiooni astet analüüsitud bioloogilises keskkonnas.

Meetodi valideerimine peaks põhinema selle kavandatud rakendusel ja kalibreerimisel tuleks arvesse võtta uuritava proovi kontsentratsioonivahemikku. Kahe või enama meetodi kasutamine sama materjali proovide analüüsimiseks sarnaste kalibreerimisvahemikega on tungivalt ebasoovitav.

Olemas suur number ravimite kontsentratsiooni määramise meetodid bioloogilistes vedelikes: kromatograafilised, mikrobioloogilised, spektrofotomeetrilised, polarograafilised, immunoloogilised (radioimmuunsed, immunoensüümid), radioisotoobid ja muud meetodid.

Meetodi kriitilisteks parameetriteks on tundlikkus, kiirus, täpsus, võime töötada väikeste biomaterjalide kogustega ja maksumus.

Tabelis 1 võrdleb ravimite analüüsi analüütilisi meetodeid.

Praktikas kõige laialdasemalt kasutatav meetod (kuni 95% uuringutest) on väga tõhus

Riis. 1. Vere- ja uriiniproovide töötlemise põhiprotseduurid.

vedelikkromatograafia (HPLC) koos erinevat tüüpi märkamine.

HPLC eelised võrreldes näiteks gaas-vedelikkromatograafia (GLC) meetodiga on piirangute puudumine analüüsitavate ravimite termilisele stabiilsusele, võime töötada vesilahuste ja lenduvate ühenditega ning "tavalise kromatograafia" kasutamine. -faasi" ja "pöördfaasi" kromatograafia valikud. Paljud tuvastamise tüübid on mittepurustavad

ensüümi immunoanalüüs, HPLC fluorestsentstuvastusega, HPLC massispektromeetrilise tuvastamisega, mida kasutatakse praegu aktiivselt farmakokineetilistes uuringutes.

Immunoensüümi meetod

Ensüümi immuunanalüüsi (ELISA) meetod pakuti välja eelmise sajandi 70. aastate alguses. ELISA põhimõte on spetsiifilise valgu ja.

Võrdlevad omadused ravimite analüüsimeetodid

Meetodid Absoluutne tundlikkus, g Tundlikkus, punktid Keerukus, punktid Selektiivsus, punktid Mitmekülgsus Koguskoor, punktid

Vedelikkromatograafia:

UV-detektor 10-7 3 -3 4 4 8

fluorestsentsdetektor 10-8 - 10-9 4 -3 5 2 8

massispektromeetriline detektor 10-11 - 10-12 5 -5 5 4 9

Immunoloogiline 10-10 - 10-11 5 -1 4 1 9

Gaasikromatograafia:

elektronide püüdmise detektor 10-10 5 -4 4 2 7

leegi ionisatsioonidetektor 10-8 - 10-9 4 -3 2 4 7

mi; HPLC-s kasutatavatel tuvastamismeetoditel on suurem spetsiifilisus.

Vaatleme ülitundlike meetodite omadusi, mis võimaldavad analüüsida nanogrammide koguseid ravimeid (tabel 1):

antikeha, mille analüüt toimib antigeenina. Mida suurem on antigeense aine kontsentratsioon, seda rohkem moodustub antigeen-antikeha komplekse. Kompleksi moodustumise kvantitatiivseks analüüsiks kasutage

kasutatakse kahte lähenemisviisi - kompleksi eelneva eraldamisega (heterogeensed meetodid) või ilma eraldamiseta (homogeensed meetodid). Mõlemal juhul lisatakse seerumile analüüdi teadmata kontsentratsiooniga proov, milles antikeha seotakse kompleksiks analüüdi märgistatud analoogiga ning analüüsitavast proovist olev aine tõrjutakse kompleksist välja. Väljatõrjutud märgistatud analoogi kogus on võrdeline aine kontsentratsiooniga proovis. Olles kindlaks teinud, kui palju märgistatud analoogi kompleksist välja tõrjuti (või, vastupidi, jäi seotuks), saab arvutada soovitud aine taseme proovis. Esialgne kalibreerimine viiakse läbi standardlahuste abil (katseaine standardkontsentratsioonidega).

Valmistatakse reaktiivide komplektid - niinimetatud diagnostilised ained (antiseerum, ravimiga kombineeritud ensüüm, substraat, kofaktor, kalibreerimise standardlahused), mis on ette nähtud 50-200 analüüsi jaoks. Analüüsiks piisab tavaliselt 0,05-0,2 ml patsiendi vereseerumist.

Immunoensüümimeetoditel on kõrge tundlikkus ja spetsiifilisus. Diagnostilised vahendid on suhteliselt odavad ja pikema säilivusajaga kui radioimmunoanalüüside komplektid. ELISA kasutamisel kaob vajadus eraldada antigeen-antikeha kompleks – üsna keerukas protseduur suhteliselt suure veariskiga. Immunoensüümi meetodit saab läbi viia igas haiglas või ambulatoorses laboris; Välja on töötatud instrumendid, mis tagavad analüüsi täieliku automatiseerimise.

Analüüsi lihtsus, kõrge tundlikkus, täpsus, reprodutseeritavus,

seadmete ja reaktiivide mõistlik hind - kõik see loob väljavaated immunoloogiliste meetodite laialdaseks kasutuselevõtuks meditsiinipraktikas.

Kõrgefektiivne vedelikkromatograafia fluorestsentsi tuvastamisega

HPLC-s genereerib detektor elektrisignaali, mille tugevus on võrdeline liikuvas faasis lahustunud analüüdi kontsentratsiooniga. Esimestel vedelikkromatograafidel (ioonivahetus) koguti kolonni läbiv liikuv faas koos proovikomponentidega väikestesse anumatesse ja seejärel kasutati titromeetriat, kolorimeetriat, polarograafiat jne. määrati selle osa komponendi sisaldus. Teisisõnu proovide eraldamise protsessid

ja selle kvantitatiivse koostise määramised eraldati ajas ja ruumis. Kaasaegses vedelikkromatograafis tagab need protsessid ühe seadmega.

Proovi komponentide tuvastamiseks saab kasutada liikuva faasi mis tahes füüsikalist ja keemilist omadust (valguse neeldumine või emissioon, elektrijuhtivus, murdumisnäitaja jne), mis muutuvad, kui selles esinevad eraldatavate ühendite molekulid. Olemasolevast 50 füüsikalis-keemilisest tuvastamismeetodist on praegu aktiivselt kasutusel 5–6.

Tundlikkus on detektori kõige olulisem omadus. Kui tundlikkus määratakse nulljoone müra kahekordse amplituudina ja müra väljendatakse füüsilised ühikud, siis väljendatakse fotomeetrilise detektori tundlikkust optilise tiheduse ühikutes, refraktomeetrilise detektori - murdumisnäitaja ühikutes, voltammeetrilise detektori - amprites, konduktomeetrilise detektori - siemensites. Farmatseutilises analüüsis väljendatakse tundlikkust analüüdi minimaalse kogusena. Tundlikkuse aste erinevat tüüpi detektorid on toodud tabelis. 1.

Hoolimata asjaolust, et praegu on 80% kromatograafidest standardvarustuses spektrofotomeetrilised detektorid, on fluorestsentsi tuvastamine muutumas üha laiemaks, eriti erutava kiirguse mõjul “hõõguda” võimevate ühendite kontsentratsiooni määramisel. Luminestsentsi intensiivsus on võrdeline põneva valguse intensiivsusega. Emissioonispektrite (fluorestsentsi ja fosforestsentsi) uurimine on tundlikum ja spetsiifilisem meetod kui neeldumisspektrite uurimine.

Aine fluorestsentsspekter on paljudel juhtudel väikseima energiaga neeldumisriba peegelpilt ja asub tavaliselt selle riba kõrval selle pika lainepikkuse poolel. See meetod Kõige mugavam on seda kasutada ravimite uurimisel, millel on oma fluorestsents (klorokviin, doksorubitsiin, doksasosiin, atenolool, indometatsiin, propranolool, tetratsükliinid, kinidiin jne). Mõningaid ravimeid saab suhteliselt kergesti muundada fluorestseeruvateks ühenditeks (derivatiseerimisprotsess), näiteks hüdrokortisooniks (töötlemine väävelhappega), meperidiiniks (kondensatsioon formaldehüüdiga), 6-merkaptopuriiniks ja metotreksaadiks (oksüdatsioon kaaliumpermanganaadiga). Teisi aktiivsete funktsionaalrühmadega ravimeid saab kondenseerida fluorestseeruvate reaktiividega.

mehed - fluoreskamiin (kloriidasepoksiid, novokaiinamiid, sulfoonamiidid jne), 7-nitrobenso-2,1,3-oksadiasool (propoksüfeen jne) jne. Siiski tuleb märkida, et vaatamata suurele tundlikkusele ja selektiivsusele on fluorestsentsi tuvastamise meetodid piiratud ravimitega, millel on loomulik fluorestsents, ja kvantitatiivse analüüsi derivatiseerimisprotsess on kallis.

Kõrgefektiivne vedelikkromatograafia massispektromeetrilise tuvastamisega

Farmakokineetilistes uuringutes kasutatava kaasaegse HPLC detektori ülitundlik versioon on massispektromeeter. Massispektromeetriline detektor võib märkimisväärselt lühendada analüüsiaega, eelkõige välistades ettevalmistusetapi (ekstraheerimine). See meetod võimaldab samaaegselt tuvastada mitut ainet ja see välistab lahutamatute komponentide olemasoluga seotud vead.

Massispektromeetria on ravimite füüsikalis-keemilise analüüsi üks paljutõotavamaid meetodeid. Traditsiooniliselt kasutatakse orgaanilise massispektromeetriat kahe peamise probleemi lahendamiseks: ainete identifitseerimine ja ioniseeritud molekulide killustumise uurimine gaasifaasis. Massispektromeetri ühendamine vedelikkromatograafiga on oluliselt laiendanud klassikalise meetodi võimalusi. Uute ioniseerimismeetodite, näiteks "elektropihustus" (ESI - elektropihustusionisatsioon) tulekuga - ionisatsioon elektriväli atmosfäärirõhul) ja "MALDI" - laserdesorptsiooni ionisatsioon, on selle meetodiga uuritavate molekulide loend märkimisväärselt laienenud.

Praegu on ravimite farmakokineetika ja bioekvivalentsuse uurimisel laialdast kasutust leidnud HPLC ja massispektromeetrilise detektori kombinatsioon "elektropihustusega". Esialgu töötati ESI meetod välja L.N. Gall ning 2002. aastal pälvisid D. Fenn ja K. Tanaka Nobeli preemia identifitseerimismeetodite väljatöötamise ja struktuurianalüüs bioloogilised makromolekulid ja eelkõige bioloogiliste makromolekulide massispektromeetrilise analüüsi meetodid. Ioniseeritud osakeste moodustumise mehhanismis on kolm etappi. Esimene on laetud tilkade moodustumine kapillaari lõikes. Rakendatud pinge tõttu toimub lahuses laengu ümberjaotumine, positiivsed ioonid

väljapääsu juures väljavalamine. Tugeva rakendusväljaga (3-5 kV) moodustub koonuse tipust joa, mis seejärel hajub väikesteks tilkadeks. Teine etapp on laetud tilkade suuruse järkjärguline vähendamine lahusti aurustumise tõttu ja sellele järgnev tilkade lagunemine kuni tõeliste ioonide saamiseni. Laetud tilgad liiguvad läbi atmosfääri vastaselektroodi suunas. Kolmas etapp on korduvad eraldamise ja tilkade mahu vähendamise tsüklid kuni lahusti täieliku aurustumiseni ja ioonide moodustumiseni gaasifaasis.

Kaasaegsed LC/MS süsteemid (LC/MS – vedelikkromatograafia/massispektromeetria) võimaldavad registreerida ioonide koguvoolu (TIC – kogu ioonide vool), jälgida määratud ioone (SIM – valitud ioonide jälgimine) ja juhtida määratud ioonireaktsioonide selektiivset reaktsiooni. monitooring (SRM – valitud reaktsiooni jälgimine).

Kogu ioonvoolu (TIC) analüüs annab andmeid kõigi kromatograafiakolonnist järjestikku väljuvate ühendite kohta. Massikromatogrammid meenutavad UV-detektoriga kromatogramme, mille piigialune pindala vastab aine kogusele. Määratud ioonide (SIM) määramisel saab operaator piirata vajalike ühendite tuvastamisvahemikku, tuues esile näiteks vähemtähtsad ained. SRM-meetodil on suurim tundlikkus ja spetsiifilisus, kui ioonivoolu registreerimisel kasutatakse ühte valitud iooni, mis on iseloomulik uuritavale ühendile (ESI ionisatsiooni ja positiivsete ioonide registreerimisega on see reeglina molekulioon MH+).

Hiljuti avaldatud töödes käsitletakse võimalust orgaaniliste ainete kvantitatiivseks analüüsimiseks bioloogilistes objektides ilma kromatograafilise eraldamiseta, kasutades mitmeosalist tuvastamist ja sisekontroll deuteeriumiga märgistatud analoogina. Eelkõige lipiidse olemusega molekulide puhul määrati kontsentratsioonivahemik (piko- nanomoolideni), mille juures autorid täheldasid lineaarne sõltuvus ioonvoolu intensiivsus aine kontsentratsioonile. Ühendite kontsentratsiooni suurenemine lahuses põhjustas ioonide ja molekulide vastasmõjusid ionisatsiooniprotsessi ajal ja lineaarsuse katkemist.

Prostaglandiinide ja polüküllastumata ainete kvantitatiivse määramise meetod rasvhapped elektropihustusionisatsiooni kasutamine – massispektromeetria ilma kromatograafilise eraldamiseta, kasutades sisestandardit ja negatiivsete ioonide tuvastamist. Pooleli

Yu.O. Karatasso ja I. V. Logunova, massispektromeetria tundlikkus potentsiaalse antiarütmilise ravimi uuringus oli 3 ng/0,5 ml vereplasma kohta.

Analüütilise meetodi valikul tuleb meeles pidada, et ELISA kasutamist piirab vajalike reaktiivide kättesaadavus, fluorestsentsi tuvastamine ja vajadus uuritava ühendi sisemise fluorestsentsi järele. Kuigi ülaltoodud piirangud pole massispektromeetrilise tuvastamise jaoks olulised, on seadmete maksumus tänapäeval üsna kõrge ja seda tüüpi analüüs nõuab erioskusi.

KIRJANDUS

1. Aleksandrov M.L., Gall L.N., Krasnov N.V. jne. Ioonide eraldamine lahustest atmosfäärirõhul - uus meetod massispektromeetriline analüüs // Dokl. Akadeemik NSV Liidu teadused. - 1984. - T.277. - nr 2. -

2. Karatasso Yu.O, Logunova I.V., Sergeeva M.G jt. Ravimite kvantitatiivne analüüs elektropihustusionisatsiooni abil - massispektromeetria ilma kromatograafilise eraldamiseta // Khim. pharm. ajakiri - 2007. - nr 4. - Lk 161-166.

3. Karatasso Yu.O., Aleshin S.E., Popova N.V. ja teised prostaglandiinide ja polüküllastumata rasvhapete kvantitatiivne analüüs massispektromeetria abil elektropihustusionisatsiooniga // Massispektromeetria. -2007. - T.4. - KELL 3. - lk 173-178.

4. Kholodov L.E., Jakovlev V.P. Kliiniline farmakokineetika. - M.: Meditsiin, 1985. - 463 lk.

5. Covey T.R., Lee E.D., Henion J.D. Kiirvedelikkromatograafia/tandemmassispektromeetria ravimite määramiseks bioloogilistes proovides // Anal. Chem. - 1986. - Vol. 58 (12). - Lk 2453-2460.

6. Konverentsiaruanne analüüsimeetodite valideerimisest: biosaadavus, bioekvivalentsus ja farmakokineetilised uuringud // J. Pharmac. sci. - 1992. - Vol.81. - Lk 309-312.

7. De Long C.J., Baker P.R.S., Samuel M. et al. Roti maksa fosfolipiidide molekulaarne koostis ESI-MS/MS järgi: kromatograafia mõju//J. Lipid Res. - 2001. - Vol. 42. - Lk 1959-1968.

8. Elektropihustus-ionisatsiooni massispektromeetria. Ed. R.B. Cole // Wiley. - New York, 1997.

9. Han X., Yang K., Yang J. et al. Elektropihustusallikasisest eraldamist ja glütserofosfolipiidide selektiivset ionisatsiooni mõjutavad tegurid // Am. Soc. Massispekter. - 2006. - Vol. 17 lõige 2. - Lk 264-274.

10. Koivusalo M., Haimi P., Heikinheimo L. jt. Fosfolipiidide koostiste kvantitatiivne määramine ESI-MS abil: atsüülahela pikkuse, küllastumatuse ja lipiidide kontsentratsiooni mõju instrumendi vastusele // J. Lipid Res. - 2001. - Vol. 42. - Lk 663-672.

11. Lee M.S., Kerns E.H. LC/MS rakendused ravimite avastamisel//Mass Spectrom. Rev. - 1999. - Vol. 18 (3-4). - Lk 187-279.

Saabunud 05.28.10.

RAVIMI ANALÜÜS FARMAKOKINEETILISTES UURINGUTES

D.V. Reikhart, V.V. Tšistjakov

Läbi vaadati tundlikud ja spetsiifilised analüütilised meetodid ravimite farmakokineetika uurimiseks. Näidati immuunensüümianalüüsi eeliseid ja piiranguid, fluorestsentsi ja massispektromeetrilise tuvastamisega kõrgsurvevedelikkromatograafiat. Meetodi kasutamine ravimite farmakokineetika hindamisel peaks igal juhul olema määratud ühendi struktuuri ja laboriseadmetega.

Märksõnad: vedelikkromatograafia, fluorestsents- ja massispektromeetriline tuvastamine, immuunensüümanalüüs, farmakokineetika.

1. lehekülg

Farmatseutilise keemia üks olulisemaid ülesandeid on ravimite kvaliteedi hindamise meetodite väljatöötamine ja täiustamine.

Raviainete puhtuse tuvastamiseks kasutatakse erinevaid füüsikalisi, füüsikalis-keemilisi, keemilisi analüüsimeetodeid või nende kombinatsiooni. GF pakub järgmisi meetodeid ravimite kvaliteedi kontroll.

Füüsikalised ja füüsikalis-keemilised meetodid. Nende hulka kuuluvad: sulamis- ja tahkumistemperatuuride, samuti destilleerimise temperatuuripiirangute määramine; tiheduse, murdumisnäitaja (refraktomeetria), optilise pöörlemise (polarimeetria) määramine; spektrofotomeetria – ultraviolett, infrapuna; fotokolorimeetria, emissioon- ja aatomabsorptsioonspektromeetria, fluorimeetria,ia, massispektromeetria; kromatograafia – adsorptsioon, jaotus, ioonivahetus, gaas, kõrgsurvevedelik; elektroforees (frontaalne, tsooniline, kapillaar); elektromeetrilised meetodid (pH potentsiomeetriline määramine, potentsiomeetriline tiitrimine, amperomeetriline tiitrimine, voltammeetria).

Lisaks on võimalik kasutada farmakopöa omadele alternatiivseid meetodeid, millel on mõnikord arenenumad analüütilised omadused (kiirus, analüüsi täpsus, automatiseerimine). Mõnel juhul ostab ravimifirma seadme, mis põhineb veel farmakopöas mitte sisalduval meetodil (näiteks Ramani spektroskoopia meetod – optiline dikroism). Mõnikord on autentsuse määramisel või puhtuse testimisel soovitatav asendada kromatograafia meetod spektrofotomeetrilise meetodiga. Farmakopöa meetodil raskmetallide lisandite määramiseks sulfiidide või tioatseetamiidide kujul sadestamise teel on mitmeid puudusi. Raskmetallide lisandite määramiseks võtavad paljud tootjad kasutusele füüsikalised ja keemilised analüüsimeetodid, nagu aatomabsorptsioonspektromeetria ja induktiivsidestatud plasma aatomiemissioonispektromeetria.

Oluline füüsikaline konstant, mis iseloomustab ravimi autentsust ja puhtusastet, on sulamistemperatuur. Puhtal ainel on selge sulamistemperatuur, mis muutub lisandite juuresolekul. Teatud koguses vastuvõetavaid lisandeid sisaldavate ravimainete puhul reguleerib riigifond sulamistemperatuuri vahemikku 2 °C piires. Kuid vastavalt Raoult' seadusele (AT = iK3C, kus AT on kristalliseerumistemperatuuri langus; K3 on krüoskoopiline konstant; C on kontsentratsioon), kui i = 1 (mitteelektrolüüt), ei saa AT väärtus olla kõigi jaoks sama ained. See ei tulene mitte ainult lisandite sisaldusest, vaid ka ravimi enda olemusest, st krüoskoopilise konstandi K3 väärtusest, mis peegeldab ravimi sulamistemperatuuri molaarset langust. Seega, kampri (K3 = 40) ja fenooli (K3 = 7,3) AT = 2 "C juures ei ole lisandite massiosad võrdsed ja on vastavalt 0,76 ja 2,5%.

Lagunemisel sulavate ainete puhul määratakse tavaliselt temperatuur, mille juures aine laguneb ja selle välimuses toimub järsk muutus.

Puhtuse kriteeriumid on ka ravimi värvus ja/või vedelate ravimvormide läbipaistvus.

Teatavaks ravimi puhtuse kriteeriumiks võivad olla füüsikalised konstandid nagu valguskiire murdumisnäitaja uuritava aine lahuses (refraktomeetria) ja eripööre, mis on tingitud mitmete ainete või nende lahuste pöörlemisvõimest. polarisatsioonitasand, kui hauskopolariseeritud valgus neid läbib (polarimeetria). Nende konstantide määramise meetodid kuuluvad optiliste analüüsimeetodite hulka ning neid kasutatakse ka ravimite ja nende ravimvormide autentsuse ja kvantitatiivse analüüsi kindlakstegemiseks.

Paljude ravimite hea kvaliteedi oluline kriteerium on nende veesisaldus. Selle indikaatori muutumine (eriti säilitamise ajal) võib muuta toimeaine kontsentratsiooni ja sellest tulenevalt ka farmakoloogilist aktiivsust ning muuta ravim kasutuskõlbmatuks.

Keemilised meetodid. Nende hulka kuuluvad: autentsuse, lahustuvuse kvalitatiivsed reaktsioonid, lenduvate ainete ja vee määramine, lämmastikusisalduse määramine orgaanilistes ühendites, titrimeetrilised meetodid (happe-aluse tiitrimine, tiitrimine mittevesilahustes, kompleksomeetria), nitritomeetria, happearv, seebistumisarv , eetriarv, joodiarv jne.

Bioloogilised meetodid. Bioloogilised meetodid ravimite kvaliteedi kontrollimiseks on väga mitmekesised. Nende hulka kuuluvad toksilisuse, steriilsuse ja mikrobioloogilise puhtuse testid.

Sissejuhatus

Peatükk 1. Farmatseutilise analüüsi põhiprintsiibid

1.1 Farmatseutilise analüüsi kriteeriumid

1.2 Farmatseutilise analüüsi käigus võivad tekkida vead

1.3 Raviainete ehtsuse kontrollimise üldpõhimõtted

1.4 Raviainete halva kvaliteedi allikad ja põhjused

1.5 Üldnõuded puhtuskatsetele

1.6 Farmatseutilise analüüsi meetodid ja nende klassifikatsioon

Peatükk 2. Füüsikalised analüüsimeetodid

2.1 Raviainete füüsikaliste omaduste testimine või füüsikaliste konstantide mõõtmine

2.2 Söötme pH seadistamine

2.3 Lahuste läbipaistvuse ja hägususe määramine

2.4 Keemiliste konstantide hindamine

Peatükk 3. Keemilised analüüsimeetodid

3.1 Keemiliste analüüsimeetodite tunnused

3.2 Gravimeetriline (kaalu) meetod

3.3 Titrimeetrilised (mahulised) meetodid

3.4 Gasomeetriline analüüs

3.5 Kvantitatiivne elementanalüüs

4. peatükk. Füüsikalis-keemilised analüüsimeetodid

4.1 Füüsikalis-keemiliste analüüsimeetodite tunnused

4.2 Optilised meetodid

4.3 Absorptsioonimeetodid

4.4 Kiirgusemissioonil põhinevad meetodid

4.5 Magnetvälja kasutamisel põhinevad meetodid

4.6 Elektrokeemilised meetodid

4.7 Eraldamise meetodid

4.8 Termilised analüüsimeetodid

5. peatükk. Bioloogilised analüüsimeetodid1

5.1 Ravimite bioloogiline kvaliteedikontroll

5.2 Ravimite mikrobioloogiline kontroll

Kasutatud kirjanduse loetelu

Sissejuhatus

Farmatseutiline analüüs on teadus, mis käsitleb bioloogiliselt aktiivsete ainete keemilist iseloomustamist ja mõõtmist kõigis tootmisetappides: alates tooraine kontrollist kuni saadud ravimaine kvaliteedi hindamise, selle stabiilsuse uurimise, kõlblikkusaja määramise ja valmis ravimvormi standardiseerimiseni. Farmatseutilisel analüüsil on oma eripärad, mis eristavad seda teist tüüpi analüüsidest. Need omadused seisnevad selles, et analüüsitakse erineva keemilise olemusega aineid: anorgaanilisi, organoelemente, radioaktiivseid, orgaanilisi ühendeid lihtsatest alifaatsetest kuni keerukate looduslike bioloogiliselt aktiivsete aineteni. Analüüsitavate ainete kontsentratsioonide vahemik on äärmiselt lai. Farmatseutilise analüüsi objektid ei ole ainult üksikud ravimained, vaid ka erinevat arvu komponente sisaldavad segud. Ravimite arv kasvab igal aastal. See nõuab uute analüüsimeetodite väljatöötamist.

Farmatseutilisele analüüsile esitatakse kõrgeid nõudmisi. See peab olema üsna konkreetne ja tundlik, riigi farmakopöa XI, VFS, FS ja muu teadusliku ja tehnilise dokumentatsiooniga kehtestatud standardite suhtes täpne, teostatud lühikese aja jooksul, kasutades minimaalset kogust uuritavaid ravimeid ja reaktiive.

Järelduse ravimi kvaliteedi kohta saab teha ainult proovi (proovi) analüüsi põhjal. Selle valimise kord on märgitud kas eraartiklis või Global Fund XI üldartiklis (väljaanne 2). Proovide võtmine toimub ainult kahjustamata pakendiüksustest, mis on pitseeritud ja pakendatud vastavalt normatiiv- ja tehnilise dokumentatsiooni nõuetele. Sel juhul tuleb rangelt järgida mürgiste ja narkootiliste ravimitega töötamise ettevaatusabinõude, samuti ravimite toksilisuse, süttivuse, plahvatusohu, hügroskoopsuse ja muude omaduste nõudeid. Normatiivse ja tehnilise dokumentatsiooni nõuetele vastavuse kontrollimiseks viiakse läbi mitmeastmeline proovide võtmine. Etappide arv määratakse pakendi tüübi järgi. Viimases etapis (pärast kontrolli välimuse järgi) võetakse proov nelja täieliku füüsikalise ja keemilise analüüsi jaoks vajalikus koguses (kui proov võetakse reguleerivate organisatsioonide jaoks, siis kuue sellise analüüsi jaoks).

Farmakopöa analüüsi läbiviimine võimaldab kindlaks teha ravimi ehtsuse, puhtuse ning määrata ravimvormis sisalduva farmakoloogilise toimeaine või koostisainete kvantitatiivse sisalduse. Kuigi igal neist etappidest on oma kindel eesmärk, ei saa neid vaadelda eraldiseisvana. Need on omavahel seotud ja täiendavad üksteist. Näiteks sulamistemperatuur, lahustuvus, vesilahuse pH jne. on nii ravimaine autentsuse kui ka puhtuse kriteeriumid.

Peatükk 1. Farmatseutilise analüüsi põhiprintsiibid

1.1 Farmatseutilise analüüsi kriteeriumid

Reaktsiooni tundlikkuse mõõt on avastamispiir. See tähendab madalaimat sisaldust, mille juures saab seda meetodit kasutades kindlaks määrata analüüdi komponendi olemasolu antud usalduse tõenäosusega. Mõiste "avamispiir" võeti kasutusele mõiste "avamismiinimum" asemel, seda kasutatakse ka termini "tundlikkus" asemel. Kvalitatiivsete reaktsioonide tundlikkust mõjutavad sellised tegurid nagu reageerivate komponentide lahuste mahud, kontsentratsioonid. reagentide, keskkonna pH, temperatuuri, kestuse kogemused Seda tuleks arvesse võtta kvalitatiivse farmatseutilise analüüsi meetodite väljatöötamisel. Reaktsioonide tundlikkuse kindlakstegemiseks kasutatakse üha enam spektrofotomeetriliselt määratud neeldumisindikaatorit (spetsiifilist või molaarset). Meetod Keemilises analüüsis määratakse tundlikkuse määramiseks antud reaktsiooni tuvastuspiiri järgi. Kõige tundlikumad on radiokeemilised ja massispektrimeetodid, mis võimaldavad määrata 10-810-. 9% analüüdist, polarograafilised ja fluorimeetrilised meetodid - 10-610-9%;

Mõiste "analüütiline täpsus" hõlmab samaaegselt kahte mõistet: saadud tulemuste reprodutseeritavus ja õigsus. Reprodutseeritavus iseloomustab katsetulemuste hajumist võrreldes keskmise väärtusega. Korrektsus peegeldab erinevust aine tegeliku ja leitud sisalduse vahel. Analüüsi täpsus on iga meetodi puhul erinev ja sõltub paljudest teguritest: mõõteriistade kalibreerimine, kaalumise või mõõtmise täpsus, analüütiku kogemus jne. Analüüsi tulemuse täpsus ei saa olla suurem kui kõige vähem täpse mõõtmise täpsus.

Seega on titrimeetriliste määramiste tulemuste arvutamisel kõige vähem täpne arv milligramme

Loengu lühikokkuvõte

Ravimi klassifikatsioon

Ravimite klassifikatsioon (jätkub)

Farmatseutiline analüüs (ravimite ja ravimite analüüs)

Farmatseutiline analüüs (klassifikatsioonid)

Farmatseutilise analüüsi kriteeriumid

Ravimite farmakopöa analüüs (üldstruktuur)

Keemiline nimetus

10. Disaini näide

11. Näide orgaanilise ravimi keemilise nimetuse konstrueerimisest

12. Näide orgaanilise ravimi keemilise nimetuse koostamise kohta (2)

13. Ravimi kirjeldus

14. Ravimi kirjeldus - polümorfism

15. Polümorfism (näited)

16. Polümorfism (näited)

17. Polümorfism (näited)

18. Polümorfism (näited)

19. Polümorfism (näited)

20. Polümorfism ja biosaadavus

21. Polümorfsete vormide uurimise meetodid

22. Osakeste suurus (pulbrid, graanulid)

23. Lahustuvus

24. Lahustuvus

25. Happe-aluse omadused

26. Füüsikaliste konstantide määramise meetodid

27. Suhteline tihedus (d20)

28. Suhteline tihedus

29.

30. Murdumisnäitaja

31. Refraktomeetrid

32.

33. Optiline pöörlemine

34. Optiline pöörlemine

35.

36. Polarimeetria (seadmed)

37. Viskoossus

38. Viskoossus (kapillaarmeetod)

39. Destilleerimistemperatuuri piirid

40. Sulamistemperatuur

41. Sulamistemperatuuri määramine (instrumentaalne)

42. Autentsus (meetodid)

43. Funktsionaalrühmade identifitseerimisreaktsioonide näited

44. Funktsionaalrühmade identifitseerimisreaktsioonide näited

45. Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele

46. ​​Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele

47. Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele

48. Autentsuse spetsiifilised reaktsioonid

49.

50.

51.

52.

53.

54.

55.

56.

57. Autentsus (meetodid)

58. Autentsus (meetodid)

59. Autentsus (tõend)

60. Lisandid (klassifikatsioon)

61. Lisandid

62. Massikadu kuivatamisel (gravimeetria meetod)

63. Vee mõiste

64. Puhtust iseloomustavad füüsikalised ja keemilised omadused

65. Tuha määramine

66. Raskemetallide määratlus

67. Orgaaniliste lahustite jäägid (klassifikatsioon)

68. Orgaaniliste lahustite jäägid (klassifikatsioon, järg)

69. Orgaaniliste lahustite jäägid

70. Orgaaniliste lahustite jäägid (analüüs)

71. Spetsiifilised lisandid

72. Spetsiifilised lisandid

73. Spetsiifilised lisandid

74. Spetsiifilised lisandid

75. Seotud lisandid loodusliku päritoluga ravimites (näide)

76. Spetsiifilised lisandid

77. Stressitestid –

78. Stressitestid (tingimused)

79. Kvantifikatsioon

Sissejuhatus

Peatükk 1. Farmatseutilise analüüsi põhiprintsiibid

46. Spetsiifilised reaktsioonid ioonidele